- Что такое фибринолиз?
- Физиология фибринолиза
- Система фибринолиза
- Понятие о неферментативном фибринолизе
- Понятие о ферментативном фибринолизе
- Плазмин
- Активаторы фибринолиза
- Физиологические активаторы плазминогена
- Бактериальные активаторы фибринолиза
- Ингибиторы фибринолиза
- Антиплазмины
- Ингибиторы активаторов плазминогена
Что такое фибринолиз?
Фибринолиз (фибрин -f- греч. lysis растворение, разрушение) — процесс растворения фибрина, осуществляемый ферментативной фибрине литической системой. Ф. представляет звено противосвертыва-ющей системы организма (см. Свертывающая система крови), обеспечивающей сохранение крови в сосудистом русле в жидком состоянии.
При Ф. фибринолитический фермент илазмин, или фибрииолизин (см.), расщепляет пептидные связи в молекулах фибрина (см.) и фибриногена (см.), в результате чего фибрин распадается на растворимые в плазме фрагменты, а фибриноген теряет способность свертываться.
При Ф. вначале образуются так наз. ранние продукты расщепления фибрина и фибриногена — высокомолекулярные фрагменты X и У, причем фрагмент X сохраняет способность свертываться иод влиянием тромбина (см.).
Затем образуются фрагменты с меньшим молекулярным весом (массой) — так наз. поздние продукты расщепления — фрагменты Ь и Е. Продукты расщепления фибрина и фибриногена обладают биол. активностью: ранние продукты расщепления — выраженным ан-титромбиновым действием, поздние, особенно фрагмент D, — антииоли-меразной активностью, способностью тормозить агрегацию и адгезию тромбоцитов (см.), усиливать действие кипи нов (см.).
Явление фибринелиза было открыто в 18 в., когда была описана способность крови после внезапной смерти оставаться в жидком состоянии. В наст, время процесс Ф. изучен на молекулярном уровне. Фиб-ринолитическая система состоит из четырех основных компонентов: профермента плазмина — плазминогена, активного фермента — плазмина, физиол. активаторов и ингибиторов плазминогена.
Больше всего плазминогена содержится в плазме крови, из к-рой он осаждается вместе с эуглобулинами или в составе III фракции при осаждении белков по методу Кона (см. Иммуноглобулины). Б молекуле плазминогена при действии активаторов происходит расщепление по крайней мере двух пептидных связей и образование активного плазмина.
Плазмин обладает высокой специфичностью в отношении расщепления лизил-ар-гининовых и лизил-лизиновых связей в белковых субстратах, однако специфичными для него субстратами являются фибрин и фибриноген. Активация илазминогена в плазмин осуществляется в результате про-теолитического процесса, вызываемого действием ряда веществ.
Физиол. активаторы плазминогена обнаружены в плазме и в форменных элементах крови, в экскретах (слезы, грудное молоко, слюна, семенная жидкость, моча), а также в большинстве тканей. По характеру действия на субстрат они характеризуются как аргининовые эстеразы (см.), расщепляющие по крайней мере одну аргинил-валиновую связь в молекуле плазминогена.
Известны следующие физиол. активаторы плазминогена: плазменный, сосудистый, тканевой, почечный или урокина-за, XII фактор свертывания крови (см. Геморрагические диатезы), калликреин (см. Кинины). Кроме того, активацию осуществляют трипсин (см.), стрептокиназа, ста-филокиназа. Важное значение в усилении Ф. имеют активаторы плазминогена, образующиеся в эндотелии кровеносных сосудов.
Образование плазмина и Ф. осуществляются проферментом и его активаторами, иммобилизованными (сорбированными) на фибриновом сгустке. Активность Ф. ограничена действием многочисленных ингибиторов плазмина и его активаторов. Известны по крайней мере 7 ингибиторов, или антиплазминов, частично или полностью угнетающих активность плазмина.
Основным физиологическим быстро действующим ингибитором является а2-антиплазмин, к-рый содержится в крови здоровых людей в концентрации 50—70 мг/л.
Он подавляет фибринолитическую и эстеразную активность плазмина почти мгновенно, образуя с ферментом стабильный комплекс. Высокое сродство к плазмину определяет важную роль этого антиплазмина в регуляции фибринолиза in vivo. Вторым важным ингибитором плазмина является а2-макроглобулин с мол. весом (массой) 720 ООО—760 000.
Его биол. функция заключается в предохранении связанного с ним плазмина от самопереваривания и инактивирующего действия других иротеиназ. а2-Антиплазмин и а2-макроглобулин при действии на плазмин конкурируют между собой. Способностью медленно тормозить активность плазмина обладает антитромбин III.
Кроме того, активным действием обладает о^-анти-трипсин, интер-а2-ингибитор трипсина, Cl-инактиватор и о^-анти-химотрипсин. В крови, плаценте, амниотической жидкости имеются ингибиторы активаторов плазминогена: антиурокиназа, антиактиваторы, антистрептокиназа, ингибитор активации плазминогена.
Наличие большого числа ингибиторов фибринолиза расценивают как форму защиты белков крови от расщепления их плазмином.
Поскольку Ф. является одним из звеньев противосвертывающей системы крови, возбуждение хеморецепторов сосудов образующимся тромбином приводит к освобождению в кровь активаторов плазминогена и быстрой активации профермента.
В норме свободный плазмин в крови отсутствует или он связан с анти-плазминами. Активация Ф. происходит при эмоциональном возбуждении, испуге, страхе, беспокойстве, травмах, гипоксии и гипероксии, отравлении С02, гиподинамии, физических нагрузках и при других воздействиях, ведущих к повышению проницаемости сосудистой стенки.
При этом в крови появляются высокие концентрации плазмина, вызывающие полный гидролиз фибрина, фибриногена и других факторов свертывания крови, что ведет к нарушению свертываемости крови.
Образующиеся в крови продукты расщепления фибрина и фибриногена вызывают нарушение гемостаза (см.). Особенностью Ф. является способность к быстрой активации.
Для измерения фибринолитиче-ской активности крови используют методы определения плазминовой активности, активаторов плазминогена и ингибиторов — антиплазминов и антиактиваторов. Фибринолитическую активность крови определяют по времени лизиса сгустков крови, плазмы или выделенных из плазмы эуглобулинов, по концентрации лизированного во время инкубации фибриногена или по числу освобождающихся из сгустков крови эритроцитов.
Кроме того, применяют тромбозластографический метод (см. Тромбоэластография) и определяют активность тромбина (см.). Содержание активаторов плазминогена, плазмина и антиплазминов определяют по размерам зон лизиса (произведение двух перпендикулярных диаметров), образующихся на фибриновых или фибрин-агаровых пластинках после нанесения на них р-ров эуглобулинов плазмы.
Содержание антиактиваторов определяют, одновременно нанося на пластинки стрептокиназу или урокиназу. Эстеразную активность плазмина и активаторов устанавливают по гидролизу хромогенных субстратов или нек-рых эфиров аргинина и лизина. Фибринолитическую активность тканей выявляют гистохим. методом по размерам зон лизиса фибриновых пластинок после нанесения на них тонких срезов органа или ткани.
Нарушение Ф. и функции фибри-нолитической системы ведет к развитию патол. состояний. Угнетение Ф. способствует тромбообразова-нию (см. Тромбоз), развитию атеросклероза (см.), инфаркта миокарда (см.), гломерулонефрита (см.). Снижение фибринолитической активности крови обусловлено уменьшением в крови содержания активаторов плазминогена вследствие нарушения их синтеза, механизма освобождения и истощения запасов в клетках или повышением количества антиплазминов и антиактиваторов.
В эксперименте на животных установлена тесная связь между содержанием факторов свертывания крови (см. Свертывающая система крови), снижением Ф. и развитием атеросклероза.
При сниженном Ф. фибрин в сосудистом русле сохраняется, подвергается липидной инфильтрации и вызывает развитие атеросклеротических изменений. У больных атеросклерозом фибрин и фибриноген обнаружены в липидных пятнах, атеросклеротических бляшках. При гломерулонефрите отложения фибрина обнаружены в почечных клубочках, что связано с резким снижением фибринолитической активности почечной ткани и крови.
При угнетении Ф. вводят внутривенно препарат фибринолизин (см.) и активаторы плазмйногена — стреп-токиназу, урокиназу и др. (см. Фибринолитические средства), повышающие фибринолитическую активность крови, вызывающие лизис тромбов и их реканализацию (см.Тромбоз). Этот метод консервативного лечения тромбозов теоретически обоснован как метод имитации защитной реакции противосверты-вающей системы организма против тромбоза.
Физиология фибринолиза
Для объяснения механизма патологического фибринолиза выдвинуто несколько теорий.
Ряд авторов придерживаются так называемой тромбо-пластиновой теории, которая предполагает при определенных условиях высвобождение избытка активного тканевого тромбопластина, приводящее к внутрисосудистому образованию фибрина и отложению его на стенках сосудов, что в свою очередь вызывает активацию фибринолнтнческой системы.
Активация ее может происходить и другим путем, а пмеино под действием поступающих в кровоток прямых и непрямых активаторов фибрпно-литической системы, находящихся в тканях, главным образом в матке, легких, поджелудочной железе.
Большинство же исследователей в основе развития острого фибринолиза видят сочетание обоих механизмов.
По характеру клинических проявлений различают острый и хронический фибринолиз. Первый возникает при остром кислородном голодании, шоке, ожоге, тяжелых гемотрансфузионных осложнениях, преждевременной отслойке плаценты, прп ряде хирургических вмешательств. Прп всех этих состояниях фибринолиз развивается в результате быстрого поступления в кровь больших количеств активного фибринолизина, что может сопровождаться массивным паренхиматозным кровотечением или может иногда сочетаться с общим геморрагическим диатезом.
При хроническом фибринолизе имеет место постоянная, но умеренная активация профпбрпнолизина.
Встречается и так называемый скрытый фибринолиз, проявляющийся изменениями показателей коагуляции, но без видимого клинического кровотечения.
Бывают случаи, когда кровь в операционной ране не свертывается, в то время как периферическая кровь свертывается нормально.
Это — «местный фибринолиз», такое состояние, при котором геморрагический синдром еще не генерализовался. Локальный фибринолиз свидетельствует о том, что ответная реакция организма в первое время может проявляться на уровне пораженного органа.
Плазминоген имеет высокое сродство к выпавшему фибрину за счет присутствия на фибрине специфических лизин-связывающих участков (сайтов). Эндотелиальные клетки синтезируют и освобождают в систему циркуляции тканевой активатор плазминогена (t-PA).
Изучение процесса высвобождения t-PA из клеток показало, что основным стимулятором этого является брадики-нин, который отщепляется от высокомолекулярного кининогена калликреином.
Таким образом, процесс активации факторов контактной фазы является основным физиологическим пусковым механизмом фибринолиза. Этот процесс резко усиливается при остановке кровотока и образовании фибрина. t-PA обладает высоким сродством к фибрину.
На фибрине формируется комплекс фибрин -тканевой активатор — плазминоген (рис. 58) — наиболее специфическое и эффективное действующее начало фибринолиза.
Фибрин, особенно частично деградированный фибрин, служит кофактором t-PA-индуцированной протеолитической активации плазминогена. В результате образования этого комплекса плазминоген переходит в активный плазмин, который разрушает пептидные связи в фибрине/фибриногене.
Активация плазминогенапри формировании комплекса фибрин — тканевой активатор — плазминоген на фибрине. Фибрин служит кофактором t-PA-индуцированной протеолитической активации плазминогена.
На поверхности фибрина присутствует лизин-связывающий сайт, необходимый для активации плазминогена тканевым активатором
Система фибринолиза
Ингибиторы фибринолиза
Ингибиторы фибринолиза,показаны участки основного ингибирующего эффекта, Практически все ингибиторы фибринолиза являются белками острой фазы.
TAFI — тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза, t-PA- тканевой активатор плазминогена, Cl-Ing -ингибитор 1-го компонента комплемента, AT — антитромбин III, PAI-1, PAI-2 — ингибиторы тканевого активатора плазминогена (тип 1 и 2), ПДФ — продукты деградации фибрина/фибриногена
αг-антиплазмин, αг-макрогло6улин, αгантитрипсин
αг-антиплазмин (αг-АП) в физиологических условиях быстро инактивирует плазмин, образуя неактивные комплексы.
оц-АП имеет высокое сродство к плазмину, взаимодействует с ним, удаляя свободный плазмин из системы циркуляции. В результате время полужизни свободного плаз-мина составляет всего 0,1 секунды.
Если же плазмин успевает соединиться с выпавшим фибрином, то взаимодействие плазмин-αг-АП резко снижается (примерно в 50 раз). Недостаточность αг-АП проявляется кровотечениями, так как накапливающийся активный плазмин ускоренно разрушает фибрин и фибриноген.
αг-АП — белок острой фазы, однако при массивной активации фибринолиза, в частности при ДВС-синдроме, может наблюдаться истощение αг-АП. Приобретенная недостаточность αг-АП встречается значительно чаще, чем врожденная.
αг-макроглобулин.
Этот ингибитор был описан в разделе «Ингибиторы системы свертывания крови». Это неспецифический ингибитор. При активации фибринолиза образующийся из плазминогена (концентрация в плазме свыше 1,5 мкмоль) плазмин в первую очередь связывается αг-антиплазми-ном (концентрация в плазме около 1 мкмоль).
После полного насыщения αг-антиплазмина дальнейшая нейтрализация плазмина осуществляется за счет αг-макроглобулина. Кроме того, αг-макро-глобулин инактивирует другие ферменты систе-
мы фибринолиза: урокиназу (u-РА), тканевой активатор плазминогена (t-PA), плазменный каллик-реин, компоненты комплемента, бактериальные и лейкоцитарные протеазы, такие, как эластаза и ка-тепсины.
α1-aHmumpuncuH.
На его долю приходится более 80% антипротеазной активности крови. В сыворотке α1 -антитрипсин содержится в концентрации 1,4-3,2 г/л, или около 52 ммоль/л.
Это основной ингибитор сериновых протеаз: трипсина, хи-мотрипсина. Помимо этого, он принимает участие в инактивации плазмина, калликреина, ренина, урокиназы. Благодаря небольшим размерам он может проникать и функционировать в тканях (легкие, бронхи). α1-антитрипсин — белок острой фазы, его выработка увеличивается при реакциях, запускаемых через фактор некроза опухолей, ин-терлейкин-1, интерлейкин-6, а также при высокой концентрации эстрогена в сыворотке в последнем триместре беременности, при приеме эстроген-со-держащих противозачаточных препаратов.
Все 3 описанных ингибитора совместно предупреждают появление плазмина в системе циркуляции в свободном виде, исключая его деградирующий эффект на фибриноген, а также на факторы свертывания VIII, V и другие плазменные белки.
Деятельность этих ингибиторов является важным условием поддержания гемостати-ческого баланса.
Система фибринолиза
Взаимосвязь системы свертывания крови и системы фибринолиза:
В нормальных условиях взаимодействие системы свертывания крови и системы фибринолиза происходит следующим образом: в сосудах постоянно идет микросвертывание, что вызвано постоянным разрушением старых тромбоцитов и выделением из них в кровь тромбоцитарных факторов.
В результате образуется фибрин, который останавливается при образовании фибрина S, который тонкой пленкой выстилает стенки сосудов, нормализуя движение крови и улучшая ее реалогические свойства.
Система фибринолиза регулирует толщину этой пленки, от которой зависит проницаемость сосудистой стенки. При активации свертывающей системы активируется и система фибринолиза.
Система фибринолиза — антипод системы свертывания крови.
Фибриновый сгусток (остановивший кровотечение) образованый в результате свертывания крови, в дальнейшем, после исчезновения риска кровотечения, подвергается ретракции (сжатию) и лизису (растворению) под влиянием ферментов фибринолитической системы крови.
В результате чего происходит реканализация сосудов и восстанавливается нормальный кровоток. Кроме того, фибринолитическая система контролирует заживление ран и поддерживает кровь в жидком состоянии. Фибринолиз и восстановление стенки сосуда начинаются сразу же после образования фибринового тромба.
Фибринолитическая система имеет строение, аналогичное системе свертывания крови:
- 1. компоненты системы фибринолиза, находящиеся в периферической крови;
- 2. органы, продуцирующие и утилизирующие компоненты системы фибринолиза;
- 3. органы, разрушающие компоненты системы фибринолиза;
- 4. механизмы регуляции.
Фибринолиз может быть двух видов: первичный и вторичный.
Первичный фибринолиз вызывается гиперплазминемией, при поступлении в кровь большого количества активаторов плазминогена.
Вторичный фибринолиз развивается в ответ на внутрисосудистое свертывание крови, вызванное поступлением в кровоток тромбопластических веществ.
Система фибринолиза в норме оказывает строго локальное действие, т.к. компоненты ее адсорбируются на фибриновых нитях, под действием фибринолиза нити растворяются, в процессе гидролиза образуются вещества, растворимые в плазме — продукты деградации фибрина (ПДФ) — они выполняют функцию вторичных антикоагулянтов, а затем выводятся из организма.
Понятие о неферментативном фибринолизе
Процесс неферментативного фибринолиза идет без плазмина.
Действующее начало — комплекс гепарина С.
Данный процесс идет под контролем следующих веществ:
- 1. тромбогенные белки: фибриноген, XIII плазменный фактор, тромбин;
- 2. макроэрги (АДФ поврежденных тромбоцитов);
- 3. компоненты фибринолитической системы: плазмин, плазминоген, активаторы и ингибиторы фибринолиза;
- 4. гормонамы: адреналин инсулин, тироксин.
Комплексы гепарина действуют на нестабильные фибриновые нити (фибрин S).
При этом виде фибринолиза не идет гидролиз фибриновых нитей, а идет информационное изменение молекулы (фибрин S из фибриллярной формы переходит в тобулярную).
Понятие о ферментативном фибринолизе
I фаза: активация неактивных активаторов.
При травме ткани освобождаются тканевые лизокиназы, при контакте с поврежденными сосудами активируются плазменные лизокиназы (XII плазменный фактор), т. е. происходит активация активаторов.
II фаза: активация плазминогена.
Под действием активаторов от плазминогена отщепляется тормозная группа и он становится активным.
III фаза: плазмин расщепляет фибриновые нити до ПДФ.
Если участвуют уже активные активаторы (прямые) — фибринолиз протекает в 2 фазы.
Фибринолитическая система крови включает 4 компонента:
- [1]. плазмин (фибринолизин),
- [2]. его неактивный предшественник плазминоген,
- [3]. активаторы фибринолиза
- [4]. ингибиторы фибринолиза
Плазмин
Главным ферментом этой системы является протеолитический фермент плазмин, циркулирующий в плазме крови в виде профермента плазминогена.
Процесс трансформации плазминогена [2] в плазмин регулируется системой активаторов и ингибиторов (антиплазминогены).
Активация плазминогена осуществляется двумя путями — по внешнему
(тканевой активатор плазминогена) и внутреннему (фактор XII-Хагемана) механизму.
По своей природе плпазмин — белок глобулиной фракции, вырабатывается в печени. Содержится в сосудистой стенке, гранулоцитах, эндофилах, легких, матке, предстательной и щитовидной железах.
В активном состоиянии плазмин адсорбируется на фибриновых нитях и действует как протеолитический фермент. Плазмин расщепляет фибрин-полимер на отдельные фрагменты — ПДФ, которые затем поглощаются макрофагами.
Повышенное содержание в крови ПДФ — очевидный признак активации фибринолитических свойств крови в результате чего уменьшается количество фибриногена и может возникнуть гипо- или афибринолитическое кровотечение.
Хотя плазмин может расщеплять также и фибриноген, в норме этот процесс всегда ограничен, поскольку:
1.тканевой активатор плазминогена лучше активирует плазминоген, если он адсорбирован на нитях фибрина;
2. при попадании плазмина в кровоток он быстро связывается и нейтрализуется альфа2-антиплазмином (при дефиците альфа 2-антиплазмина отмечается неконтролируемый фибринолиз и кровоточивость);
3. эндотелиальные клетки выделяют антиактиватор плазминогена 1, который блокирует его действие.
Активаторы фибринолиза
Плазминоген превращается в плазмин под влиянием физиологических активаторов — веществ, активирующих фибринолиз.
Активаторы плазминогена с точки зрения их физиологического и патофизиологического значения могут быть естественного (физиологического) и бактериального происхождения.
Физиологические активаторы плазминогена
Аналогично системе свертывания, различают два пути активации плазминогена — внутренний и внешний.
Внутренний механизм запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa (активированный фактор Хагемана).
Контакт плазмы с инородной поверхностью через фактор XII, активирующий свертывание крови, одновременно вызывает и активацию фибринолиза.
При этом в процессе активации фактора XII особый проактиватор плазминогена плазмы, идентичный прекалликреину (фактору Флетчера), переводится в активатор плазминогена, который активирует плазминоген в плазмин. Прямую активацию плазминогена вызывает калликреин.
Однако в норме в крови человека свободного калликреина нет: он находится в неактивном состоянии или в комплексе с ингибиторами, поэтому активация плазминогена калликреином возможна лишь в случае значительного повышения активности кининовой системы.
Таким образом, внутренний путь фибринолиза обеспечивает активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он работает по «замкнутому циклу», так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII, отщепляя фрагменты, под влиянием которых нарастает трансформация прекалликреина в калликреин.
Активация по внешнему пути осуществляется, в первую очередь, за счет тканевого активатора плазминогена, который синтезируется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды.
Идентичные или очень сходные с ним активаторы содержатся во многих тканях и жидкостях организма.
Секреция тканевого активатора плазминогена из клеток эндотелия осуществляется постоянно и усиливается под влиянием разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных препаратов (адреналин, вазопрессин и его аналоги, никотиновая кислота), стресса, шока, тканевой гипоксии, хирургической травмы.
Плазминоген и тканевой активатор плазминогена обладают выраженным сродством к фибрину.
При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин-плазминоген- тканевой активатор плазминогена), все составляющие которого расположены таким образом, что происходит эффективная активация плазминогена. В результате плазмин образуется прямо на поверхности фибрина; последний далее подвергается протеолитической деградации.
Вторым природным активатором плазминогена является урокиназа, синтезируемая почечным эпителием, которая в отличие от тканевого активатора не имеет сродства к фибрину.
Активация плазминогена при этом происходит на специфических рецепторах поверхности клеток эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба. В норме уровень урокиназы в плазме в несколько раз выше уровня тканевого активатора плазминогена; имеются сообщения о важной роли урокиназы в заживлении поврежденного эндотелия.
Бактериальные активаторы фибринолиза
К бактериальным активаторам фибринолиза относятся стрептокиназа и стафилокиназа.
Так как человек в течение жизни часто болеет явными или скрытыми стрептококковыми и стафилококковыми заболеваниями, то есть возможность попадания стрептокиназы и стафилокиназы в кровь.
Стрептокиназа — мощный специфический активатор фибринолиза.
Продуцируется она гемолитическим стрептококком групп A, C.
Стрептокиназа является непрямым активатором плазминогена.
Она действует на проактиватор плазминогена, переводит его в активатор, который активирует плазминоген в плазмин.
Реакция между стрептокиназой и проактиватором плазминогена проходит в две стадии:
- в первой из проактиватора I образуется проактиватор II,
- во второй проактиватор II превращается в активатор, который и активирует плазминоген.
Стафилокиназа — также активатор плазминогена бактериального происхождения.
Ее продуцируют определенные штаммы стафилококков. Стафилокиназа является прямым активатором плазминогена. Активация плазминогена под действием стафилокиназы происходит медленно по сравнению с быстрой, почти мгновенной, активацией его стрептокиназой.
Ингибиторы фибринолиза
В организме существует мощная система ингибиторов фибринолиза.
Присутствующие в плазме и сыворотке крови ингибиторы фибринолиза можно разделить на антиплазмины и ингибиторы активаторов плазминогена (действующие против стрептокиназы, урокиназы и тканевого активатора плазминогена).
Антиплазмины
Из ингибиторов фибринолиза лучше всего изучены антиплазмины.
Большинство протеолитических ингибиторов способны нейтрализовать активность плазмина.
Антиплазминовое действие оказывают по крайней мере 6 веществ:
1. альфа1-антитрипсин (медленно действующий антиплазмин),
2. β 2-макроглобулин (быстро действующий антиплазмин),
3. антитромбин III,
4. C1-инактиватор,
5. интер-β-ингибитор трипсина
6.альфа2-антиплазмин.
Большинство ингибиторов плазмина находится в избытке и способны образовывать комплексы с плазмином (главным образом обратимые).
Альфа-2-антиплазмин представляет собой серпин и является основным ингибитором плазмина в крови.
Ему присущи 3 основных свойства: быстро ингибировать плазмин; затруднять присоединение плазминогена к фибрину; образовывать перекрестные связи с альфа-цепями фибрина во время фибринообразования. альфа 2-антиплазмин продуцируется печенью.
При избыточном образовании плазмина в крови его нейтрализация происходит в следующей последовательности: альфа 2-антиплазмином, альфа 2-макроглобулином, альфа 1-антитрипсином, АТ III и C1-инактиватором.
Несмотря на наличие различных ингибиторов, участвующих в инактивации плазмина in vivo, наследственный дефицит альфа 2-антиплазмина проявляется сильным кровотечением — очевидное свидетельство недостаточности контроля активности плазмина другими ингибиторами.
Альфа 2-макроглобулин — ингибитор плазмина (второй линии) и иных протеаз (калликреина и тканевого активатора плазминогена); действует как ингибитор-«мусорщик» (без связывания со специфическим активным центром).
Ингибиторы активаторов плазминогена
Ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1) — основной ингибитор тканевого активатора плазминогена и урокиназы.
Продуцируется эндотелиальными клетками, клетками гладких мышц, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками; депонируется в тромбоцитах в неактивной форме и является серпином.
Уровень ингибитора активатора плазминогена 1 в крови регулируется очень точно и возрастает при многих патологических состояниях.
Его продукция (и последующее ингибирование лизиса сгустка) стимулируется тромбином, трансформирующим фактором роста бета, тромбоцитарным фактором роста, интерлейкином-1, ФНО-альфа, инсулиноподобным фактором роста, глюкокортикоидами и эндотоксином. Активированный протеин C ингибирует выделенный из эндотелиальных клеток ингибитор активатора плазминогена и тем самым стимулирует лизис сгустка.
Основная функция ингибитора активатора плазминогена 1 — ограничить фибринолитическую активность на месте расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена.
Это выполняется легко за счет большего (в молях) содержания его в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. Таким образом, на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ингибитора активатора плазминогена 1, предотвращая преждевременный лизис фибрина.
Ингибитор активатора плазминогена 2 (PAI-2) — основной ингибитор урокиназы.
С1-ингибитор инактивирует связанный с контактной фазой фибринолиз.
Гликопротеин, богатый гистидином (ГБГ), является еще одним конкурентным ингибитором плазминогена.
Высокий уровень в плазме ингибитора активатора плазминогена 1 и гликопротеина, богатого гистидином обусловливает повышенную склонность к тромбозу.
Сейчас существуют искусственные ингибиторы, которые используются для борьбы с кровотечениями: Е-аминокапроновая кислота, контрикал, трасилол.
Противосвертывающая система:
В физиологических условиях процесс свертывания крови практически полностью находится под постоянным контролем антикоагулянтной системы, поэтому фибринолитическая активность крови невелика.
Процесс свертывания крови регулируется настолько точно, что лишь небольшая часть факторов свертывания превращается в активную форму.
Благодаря этому тромб не распространяется за пределы области повреждения сосуда.
Такая регуляция чрезвычайно важна — свертывающий потенциал одного миллилитра крови достаточен для свертывания всего фибриногена в организме за 10-15 с.
Жидкое состояние крови поддерживается благодаря ее движению (снижающему концентрацию реагентов), адсорбции факторов свертывания эндотелием и, наконец, благодаря естественным антикоагулянтам.
Антикоагулянты разделяют на первичные и вторичные.
Первичные антикоагулянты всегда присутствуют в крови, а вторичные образуются в результате коагуляционных реакций.
К первичным антикоагулянтам относятся:
1. антитромбин III;
2. протеин С;
3. протеин S;
4. ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI);
5.кофактор гепарина II.
Точки приложения этих антикоагулянтов различны.
АТ III связывает все активированные факторы свертывания, относящиеся к сериновым протеазам , за исключением фактора VII. В нормальных условиях АТ III контролирует процесы тромбообразования, однако в случаях резкого усиления образования тромбина его активности недостаточно. Его активность резко увеличивается гепарином и гепариноподобными молекулами на поверхности эндотелия.
Это свойство гепарина лежит в основе его антикоагулянтного действия.
Протеин С превращается в активную протеазу тромбином после связывания обеих молекул с тромбомодулином — белком на мембране эндотелиальных клеток.
Активированный протеин С разрушает путем частичного протеолиза фактор Va и фактор VIIIa , замедляя две ключевые реакции свертывания. Кроме того, протеин С стимулирует выделение тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками.
Протеин S служит кофактором протеина С.
Снижение уровня антитромбина III , протеина С и протеина S или их структурные аномалии ведут к повышению свертываемости крови.
Вторичными антикоагулянтами являются продукты деградации фибриногена и фибрина. Они тормозят конечный этап коагуляции.