Пренатальная диагностика: что это (определение) и методы

Что такое пренатальная диагностика?

Пренатальная диагностика — это совокупность всех методов диагностики состояния плода, которая направлена на дородовое выявление врожденных дефектов и любых аномалий, диагностируемых при рождении.

Пренатальная диагностика наследственных и хромосомных заболеваний

В настоящее время одним из самых приоритетных направлений в медицинской генетике является пренатальная диагностика (ПД) наследственных и врожденных заболеваний. Каждый врач должен иметь представление об этом направлении.

В задачи  ПД входят:

• (1) выявление  у  плода тяжелой наследственной или врожденной патологии;
• (2) выработка  рекомендаций по  тактике  ведения беременности;
• (3)  медико-генетическое прогнозирование будущего потомства;
• (4) помощь  в проведении новорожденным своевременных профилактических и лечебных мероприятий.

Для непосредственной оценки   состояния плода наиболее эффективным и   общедоступным методом является ультразвуковое исследование (УЗИ),  позволяющее оценивать анатомическое развитие плода.

ВПР при УЗИ выявляется более чем в 90% случаев. В настоящее время  рекомендуется  проведение УЗИ 3 раза –  в 10-14,  19-22 и 32-34 недели беременности.

При первом УЗИ определяется точный срок беременности, размеры плода, наличие грубых пороков развития.  На этом сроке можно выявить анэнцефалию, отсутствие конечностей и другие грубые аномалии развития. Считается, что почти все анатомические дефекты плода формируются уже к  18-22  неделям.

Обследование на этом сроке в высшей степени ответственно.  При обнаружении ВПР у плода беременная должна быть направлена в медико-генетический центр,  где работают высоко квалифицированные  специалисты по ВПР у  плода. Данные УЗИ в 32-34 недели беременности имеют значение для  тактики  ведения родов, указывая положение плода и т.д.

Несмотря на высокую разрешающую способность УЗИ,  для большинства наследственных болезней этот метод диагностики оказывается неэффективен и используется инвазивная (от латинского слова invasio – проникновение) ПД.

Инвазивная ПД  основана на получении и анализе биологического материала плода – биоптата хориональной оболочки  (метод хорионбиопсии), плаценты – плацентоцентез, амниотической жидкости –амниоцентез и крови из пуповины  плода – кордоцентез.

С диагностической целью хорионбиопсию проводят с 10 по 14 недели беременности,  плацентоцентез или  амниоцентез – с 14 по 20,  кордоцентез – с 20 недели. Получение плодного материала заключается в следующем.

Под контролем ультразвукового сканирования   оператор  специальной иглой, закрепленной в датчике-фиксаторе, через брюшную стенку проникает в хорион,  плаценту,  амниотическую  полость или в пупочную вену и  отсасывает (аспирирует) небольшое количество материала плода.  Характер процедуры зависит от срока беременности.

При хорион- или плацентобиопсии оператор аспирирует в иглу 15-20 мг ворсинок плодного места или хориона,  амниотической жидкости получают не более 10 мл и крови –  1-1,5 мл.  Этого материала вполне достаточно  для проведения всех необходимых  цитогенетических, молекулярных, биохимических и серологических исследований.

Самой распространенной причиной рождения детей с ВПР  или с поражением легочной, сосудисто-сердечной и других систем является наличие у беременной внутриутробных  инфекций  бактериального,  а чаще вирусного происхождения.

По данным ИАГ им. Д. О. Отта РАМН частота генитального хламидиоза у беременных  женщин  составляет 25%.  Риск передачи инфекции ребенку  равен  40-70%.

Примерно 6-7% новорожденных оказывается инфицированными хламидиями. Это ведет за собой поражение легких  (воспаление  легких),  сердца (воспаление сердечной мышцы, так называемый миокардит), головного и спинного мозга (менингоэнцефалит) и т.д.  Очень серьезным осложнением менингоэнцефалита может быть детский церебральный паралич и/или эпилептическая болезнь.

Хотя и редко, но влекут за собой рождение ребенка с серьезными поражениями   нервной   системы   цитомегаловирусная  и токсоплазменная инфекции. Поэтому  женщина,  предполагающая стать матерью,  непременно должна  обследоваться на наличие генитальных инфекций и при их обнаружении проходить соответствующее лечение.

Большую угрозу для здоровья будущего ребенка представляет краснуха. Если женщина перенесла это вирусное заболевание в первом триместре беременности, то  риск рождения у нее ребенка с  поражением слуха (глухотой), зрения (катарактой) и сердца (врожденным пороком) – так называемой триадой Грэгга – составляет 50%.

Этот риск хотя и уменьшается, но остается достаточно высоким в случае заболевания женщины на более поздних сроках беременности (25%  – во втором  и   7-10% – в  третьем  триместре беременности). Практически всегда при этом наблюдается поражение головного мозга и отставание психического развития ребенка.

Известно, что все люди делятся на две группы в  отношении резус-принадлежности.  85%  — резус положительные Rh(+), то есть имеют в крови белок, называемый  резус-фактором.

Остальные 15%  его не имеют и являются резус-отрицательными – Rh(-). В том случае, если у резус-отрицательной женщины  муж    резус-положительный, то с вероятностью  25-50% и ребенок окажется с положительной резус-принадлежностью, то есть возникнет резус-конфликт между плодом и матерью. В главе 2.4 мы уже подробно писали об этиологии, патогенезе и профилактике резус-конфликта.

Каждая женщина с отрицательным резус-фактором должна знать о существовании противорезусного гама-глобулина. Применение этого препарата при резус-положительном плоде предотвращает формирование резусных антител в крови матери и далее гемолитической анемии у плода. Последнее вызывает развитие билирубиновой энцефалопатии с формированием у ребенка  детского церебрального паралича с развитием эпилептиформноподобных судорог и глубокого отставания психического развития.

Каждая женщина с отрицательной резус-принадлежностью  должна знать о существовании анти-Д-иммуноглобулина, а также    должна  быть информирована специалистом (врачом-генетиком или гинекологом) о показании и методе применения этого препарата в своем конкретном случае. Напомним еще раз, что будущие родители  должны знать свою группу крови по Rh и АВ0 системам. Женщина  с  Rh(-) непременно должна обсудить с врачом-генетиком проблемы профилактики  рождения ребенка с ВПР.

В настоящее время во всем мире и у нас в стране проводится ПД хромосомных и некоторых моногенных заболеваний, причем только в тех семьях, в которых риск рождения больных детей заведомо повышен. Чаще всего, это те семьи, в которых уже имеется ребенок с тяжелым наследственным заболеванием. В этом случае целью ПД является предотвращение повторного рождения больного ребенка.

Пренатальная диагностика хромосомных болезней

ПД хромосомных болезней может проводиться на любом сроке беременности по анализу кариотипа плода. С возрастом беременной резко увеличивается риск рождения ребенка с хромосомной  патологией.    Повышен этот риск и у юных физиологически незрелых беременных. Если у женщин в возрасте до 30 лет вероятность рождения ребенка с хромосомной болезнью составляет, в среднем, 1 на 1000,  то среди 40-летних женщин этот риск возрастает почти в 8 раз.

Поэтому возраст беременной женщины является показанием для проведения ПД хромосомных болезней у плода. В развитых странах такая диагностика проводится всем женщинам старше 35-38 лет. Иногда причина рождения ребенка с хромосомной болезнью  связана с присутствием сбалансированной хромосомной перестройки (транслокации)  у одного из родителей больного.

В этом случае при каждой беременности сохраняется высокий риск рождения больного ребенка, достигающий 10%, если сбалансированная транслокация присутствует у матери, и около 3% — при наличии хромосомной перестройки у отца. В подобных семьях обязательно рекомендуется проводить ПД хромосомных болезней плода и, в первую очередь, синдрома Дауна.

Мы уже упоминали, что частота синдрома Дауна составляет 1  на 700 новорожденных.  При нормальном кариотипе родителей повторный  риск  иметь  ребенка с синдромом Дауна у женщин, находящихся в возрасте   от 20 до 30 лет невелик и, обычно, не превышает 1%, к 35 годам он увеличивается в два раза, а затем и в большее количество раз.

Несмотря на это, наибольшее количество больных с синдромом Дауна рождается у женщин, находящихся в оптимальном детородном возрасте, так как доля женщин, решающихся завести ребенка в возрасте старше 35 лет, а тем более, старше 40 лет относительно невелика. Поэтому усилия многих специалистов были направлены на разработку простых и безопасных диагностических тестов, позволяющих отбирать для проведения ПД те семьи, в которых риск рождения детей с хромосомной патологией повышен.

И такие тесты были найдены, хотя все они не доказывают наличие хромосомной патологии у плода, а лишь могут служить показаниями для проведения инвазивной ПД. Оказалось, что плоды с синдромом Дауна характеризуются некоторыми морфологическими особенностями (такими как отсутствие назальной косточки и  утолщение  воротникового пространства),  которые могут быть выявлены при проведении УЗИ на сроке 10-13 недель беременности.

Кроме того, при подобной патологии плода в крови беременной женщины могут наблюдаться количественные изменения некоторых белков. Мы уже писали об этом в предыдущей главе. Добавим только, что в первом триместре информативным является ассоциированный  с  беременностью  белок-А,  а на сроке 15-18 недель упоминавшийся выше АФП и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Таким образом, при проведении в указанные выше сроки массовых УЗИ и соответствующих биохимических скринингов беременных женщин   можно выявить до 90%  плодов с болезнью Дауна.

У нас в стране подобные обследования избирательно проводятся только в некоторых крупных городах, в первую очередь в Москве и Санкт-Петербурге. Для  точного расчета  риска  синдрома Дауна по показателям  указанных выше белков в крови беременной разработаны и широко применяются специальные компьютерные программы.

При риске хромосомной патологии 0,5% и выше рекомендуется применение инвазивной  ПД с целью кариотипирования плода. Таким образом, показаниями для проведения инвазивной

ПД хромосомных болезней являются следующие:

• (1) возраст беременной 35 лет и старше;
• (2) наличие  при предыдущей беременности ребенка (или плода) с хромосомной болезнью;
• (3) наличие  у  кого-либо  из супругов или их родственников сбалансированных хромосомных перестроек;
• (4) наличие в предыдущей беременности ребенка (или  плода) с множественными ВПР,  у таких плодов  более чем в 13% случаев встречаются хромосомные аномалии;
• (5) наличие ультразвуковых маркеров хромосомных болезней у плода;
• (6) риск у плода хромосомной патологии, в первую очередь болезни Дауна 0,5%  и  выше по результатам исследования маркерных сывороточных белков в крови матери;
• (7) применение  женщиной или ее супругом фармакологических препаратов цитостатического действия или курсов  рентгенотерапии незадолго до наступления беременности.

Пренатальная диагностика моногенных болезней

Многие моногенные заболевания относятся к классу тяжелых неизлечимых болезней, и потому предотвращение рождения больных детей с использованием ПД является единственным методом их профилактики.

Если в семье уже имеется больной с моногенной патологией, то чаще всего при всех последующих беременностях будет сохраняться высокий риск повторного рождения больного ребенка. Этот риск определяется типом наследования  заболевания и рассчитывается врачом-генетиком.

Многие доминантные заболевания развиваются только у взрослых и даже на 4-5-ом десятилетии жизни.  В этих случаях вопрос о необходимости проведения ПД не является однозначным и в значительной степени зависит от тяжести течения патологии и сроков ее дебюта.

Основным универсальным методом ПД моногенных заболеваний является молекулярно-генетическое тестирование или ДНК-диагностика мутаций у плода. Перед проведением ПД необходимо обследование каждого из родителей, а также больного ребенка в семье (если он имеется) с целью молекулярной идентификации  мутаций и определения возможности и условий проведения ПД.

Для проведения ДНК-диагностики достаточно получения от 1 до 5 мл венозной крови от каждого из обследуемых членов семьи. Подобный анализ лучше всего проводить до наступления беременности с тем, чтобы оптимизировать конкретную тактику инвазивной ПД.  После этого семья может планировать свою беременность.

Заметим, что при некоторых наследственных заболеваниях, таких, в первую очередь, как муковисцидоз и  фенилкетонурия,  в качестве материала для молекулярной  идентификации мутаций у больного и его родителей могут быть использованы высушенные на фильтровальной бумаге пятна крови. В настоящее время у нас в стране проводится ПД более 60 наследственных заболеваний.

Пренатальная диагностика наследственных заболеваний

Разработка методов генетики соматических клеток, молекулярной биологии, цитогенетических и биохимических методов сделала возможным получение, размножение и всестороннее изучение клеточного материала развивающегося плода с целью более ранней диагностики наследственной патологии у человека.

В связи с отсутствием в настоящее время действенных методов лечения, тяжелым поражением здоровья при многих наследственных заболеваниях их ранняя диагностика дает возможность предупредить появление потомства с наследственным нарушением путем прерывания беременности, а иногда начать лечение сразу после рождения или даже в пренатальном периоде.

Получение материала развивающегося внутриутробно организма осуществляют разными способами.

Одним из них является амниоцентез, с помощью которого на 15—16-й неделе беременности получают амниотическую жидкость, содержащую продукты жизнедеятельности плода и клетки его кожи и слизистых.

Забираемый при амниоцентезе материал используют для биохимических, цитогенетических и молекулярно-биологических исследований. Цитогенетическими методами определяют пол плода и выявляют хромосомные и геномные мутации.

Изучение амниотической жидкости и клеток плода с помощью биохимических методов позволяет обнаружить дефект белковых продуктов генов, однако не дает возможности определять локализацию мутаций в структурной или регуляторной части генома. Важную роль в выявлении наследственных заболеваний и точной локализации повреждения наследственного материала плода играет использование ДНК-зондов.

Методы получения материала для пренатальной диагностики. А —амниоцентез (пункция околоплодного пузыря через брюшную стенку); Б—биопсия ворсин хориона (проникновение в матку через влагалище и шейку матки):

1—амниотическая жидкость, 2—плацента, 3—матка, 4—лобковое сращение, 5— влагалище, б—шейка, 7—крестец, 8—зеркало, 9—канюля, 10—хорион

В настоящее время с помощью амниоцентеза диагностируются все хромосомные аномалии, свыше 60 наследственных болезней обмена веществ, несовместимость матери и плода по эритроцитарным антигенам.

С начала 80-х гг. XX в. стало возможным использование для целей медикогенетического диагностирования материала биопсии ворсин хориона. В отличие от амниоцентеза это исследование проводят в первой трети беременности, что позволяет при наличии показаний прерывать ее в более ранние сроки (рис. 6.34, Б).

Кроме амниоцентеза и исследования клеток ворсин хориона применяют и другие способы пренатальной диагностики. Для диагностики таких заболеваний, какгемоглобинопатия, используют пункцию сосудов плода с получением клеток его крови.

Методы фетоскопии и ультразвуковых исследований позволяют определять пол плода и некоторые пороки его развития путем непосредственного наблюдения.

Пренатальная диагностика должна проводиться до 20—22-й недели беременности, когда плод еще нежизнеспособен после ее прерывания.

Прерывание беременности в более поздние сроки может привести к рождению живого ребенка и быть опасным для организма матери. Прерывание беременности всегда проводится только с согласия родителей.

Так как многие методы пренатального обследования плода не являются абсолютно безвредными, а кроме того, они трудоемки и дорогостоящи, показания к такому обследованию должны быть обоснованы.

Пренатальное обследование плода проводят в случаях:

• 1) обнаружения структурных перестроек хромосом (транслокаций) у одного из родителей;
• 2) при наличии у родителей доминантного наследственного заболевания;
• 3) при наличии в семье детей с рецессивным наследственным заболеванием, что свидетельствует о гетерозиготности родителей;
• 4) при возрасте матери старше 35 лет, что прогрессивно повышает вероятность рождения у нее потомства с наследственной патологией;
• 5) при привычных выкидышах, вызывающих подозрение на несовместимость матери и плода по эритроцитарным антигенам;
• 6) при наличии в семье детей с врожденными пороками развития.

Благодаря разработке способов пренатальной диагностики удается сократить число рождающихся с наследственными заболеваниями.

Перинатальная диагностика: генетика

Все будущие родители, безусловно, хотят, чтобы их дети родились и выросли здоровыми и полноценными.

Однако это не всегда возможно. Существует ряд болезней, передающихся по наследству – генетических заболеваний. И не всегда мы сами знаем, что больны и передаем хворь по наследству. Поэтому о медико-генетическом обследовании стоит позаботиться еще до зачатия ребенка и до его рождения.

Что такое генетика?

Прежде всего, нужно сказать несколько слов о генетике – это наука о наследственности. Каждую семью, которая сознательно планирует беременность, волнует вопрос здоровья будущего ребенка.

Поэтому все чаще будущие родители обращаются к врачам за консультацией по поводу генетических заболеваний. Медико-генетическое консультирование и методы пренатальной диагностики помогают предотвратить тяжелые наследственные заболевания у детей. Группы генетического риска.

Существует такое понятие, как группы генетического риска – это категории людей, имеющих высокий риск рождения ребенка с наследственными заболеваниями.

В эти группы включены родители, имеющие наследственные семейные заболевания, кровнородственные браки (яркий тому пример – королевские династии), будущие матери с плохим анамнезом (повторные выкидыши, рождение мертвого ребенка, замершие беременности и бесплодные женщины без установленной медицинской причины), а также женщины старше 35 лет и мужчины в возрасте старше 40 лет.

Кроме того, в группу риска попадают будущие родители, испытавшие на себе воздействие неблагоприятных факторов, как то радиация, длительный контакт с вредными химическими веществами, а также женщины, употребляющие в период зачатия лекарства с тератогенными свойствами (вызывающими уродства плода).

Всем будущим родителям, попавшим в группу риска, назначают дополнительные генетические тесты, чтобы избежать передачи болезни по наследству. Остальные проходят обследование по желанию.

Для медико-генетического консультирования нужно предоставить врачу обеих семей будущих родителей. Врач изучит условия, которые могут быть потенциально опасными для будущего малыша: заболевания будущих родителей, используемые ими лекарственные препараты, условия жизни, экологию и профессии для исключения воздействия возможного неблагоприятного фактора.

Для консультации придется немного подготовиться: вспомнить и записать, какими заболеваниями страдали все ваши родственники, были ли в семье случаи бесплодия, многократных выкидышей, рождения мертвых детей или с пороками развития. Очень важно знать, не было ли среди родственников психических заболеваний или кровнородственных браков. Помимо этого на прием к генетику нужно взять медицинские карты обоих родителей и результаты обследований.

Врач изучит всю информацию о будущих родителях и, если понадобится, назначит дополнительные тесты. Это может быть биохимический анализ крови, заключения специалистов – терапевта, эндокринолога и невропатолога, однако, некоторым могут потребоваться и более серьезные обследования, например, исследование кариотипа, то есть количества и качества хромосом будущих родителей.

В некоторых странах уже в сейчас всем молодым супругам предлагают заблаговременно исследовать свой кариотип, с целью выявить наличие возможных хромосомных перестроек.

Если они будут обнаружены, то своевременная дородовая диагностика позволит предупредить рождение нездорового ребенка.

Генетические исследования во время беременности

С момента обнаружения беременности будущая мать становится на учет, а ее акушер-гинеколог обязательно спрашивает о предыдущих беременностях, перенесенных заболеваниях, о том, как протекает нынешняя беременность.

Бывает и так, что уже на этом этапе женщину направляют на консультацию к генетику. В эту группу попадают женщины, у которых уже родился ребенок с пороками развития или хромосомной патологией, а также при наличии хромосомных перестроек у одного из родителей и если возраст беременной больше 35 лет.

В этих случаях консультация генетика проводится на сроках беременности до 9 недель. Если будущая мать принимала тератогены, сильнодействующие лекарства, алкоголь и наркотики менее, чем за 3 месяца до беременности, то обследование генетиком проводится на сроках до 12 недель.

Существуют также и плановые профилактические обследования беременных.

Например, уже на сроках 11-13 недель при ультразвуковом исследовании (УЗИ) можно диагностировать некоторые пороки развития и выявить изменения, которые могут свидетельствовать о наличии хромосомной патологии плода.

В частности, наличие утолщения воротниковой зоны у плода в 11-13 недель беременности может сопровождать такие хромосомные нарушения, как синдром Дауна.

Беременным с положительными результатами УЗИ будет проведено более тщательное обследование с использованием инвазивных методов, которые позволяют получить клетки из будущей плаценты и точно определить хромосомный набор будущего ребенка.

Второе плановое УЗИ во время беременности проводится на сроках 20-22 недели, когда уже становится возможным определить большинство отклонений в развитии лица, конечностей и внутренних органов плода.

В 30-32 недели беременности с помощью УЗИ можно выявить задержку развития плода и оценить состояние кровотока.

Кроме того, на сроках 10-13 и 16-20 недель нужно сдать анализы на гормоны для исследования уровня биохимических маркеров в крови будущей матери. Уровень протеина, связанного с беременностью, и хорионического гонадотропина определяют в 10-13 недель беременности, а уровень альфафетопротеина и хорионического гонадотропина – в 16-20 недель.

При получении результатов, выходящих за пределы референсных (нормальных) значений, потребуется дополнительная консультация генетика.

Инфекции во время беременности

Кроме пациентов, находящихся в группе генетического риска, в нее также попадают будущие матери, перенесшие вирусные инфекции во время беременности. Одним из самых опасных заболеваний для беременных является краснуха, которая вызывает серьезные патологии плода, как то порок сердца, снижение слуха, зрения, а также задержки умственного и физического развития.

При заболевании краснухой в период до 12 недель беременности риск появления патологии у ребенка составляет 70-80%.

Помимо краснухи, серьезные патологии могут вызывать токсоплазмоз, цитомегаловирус, герпес и др. При остром течении инфекционного заболевания, особенно в первом триместре беременности, вирусы способны поражать будущего ребенка.

Обследование на внутриутробные инфекции необходимо проводить еще до зачатия или же в первые дни беременности, когда еще есть шанс предотвратить их негативное влияние на плод.

Но в любом случае, консультация генетика больной будущей матери будет необходима.

Перинатальная диагностика

Перинатальная диагностика представляет внутриутробное обследование плода, направленное на выявление у него наследственных заболеваний и пороков развития. Существуют два вида перинатальной диагностики: неинвазивные и инвазивные методы.

Если неинвазивные методы абсолютно безопасны (УЗИ, биохимия крови) для матери и для будущего ребенка, то инвазивные методы предполагают некоторое «вторжение» в полость матки, с целью взять материал для исследования и с высокой точностью определить кариотип плода.

Это позволяет исключить такие патологии как синдромы Дауна, Эдварса и другие не менее опасные генетические заболевания.

Инвазивные методы:

• • биопсия хориона – получение клеток из будущей плаценты с помощью пункции через переднюю брюшную стенку;
• • амниоцентез – взятие амниотической жидкости на сроках 16–24 недели беременности (самый безопасный метод, т. к. риск возникновения осложнений не превышает 1%);
• • плацентоцентез (взятие для исследования пробы клеток плаценты, содержащие клетки плода, риск возникновения осложнений – 3-4%);
• • кордоцентез (пункция пуповины плода и забор пуповинной крови).

Все эти процедуры связаны с риском осложнений, поэтому проводятся они по очень строгим показаниям врача.

Помимо пациентов из группы генетического риска, инвазивным методам обследования будут подвергнуты беременные женщины в случае высокого риска.