- Транспорт гормонов кровью
- Взаимодействие гормона с клеткой-мишенью
- Факторы риска развития сахарного диабета
- Механизм развития СС расстройств при гипертиреозе
- Патологическая доминанта
- Свойства истинных гормонов
- Биосинтез гормонов
- Особенности действия гормонов
- Образование и секреция гормонов, их транспорт кровью, действие на клетки и ткани, метаболизм и экскреция.
- Звено синтеза и секреции гормонов
- Регуляция обмена веществ. Гормоны (химические посредники)
- Классификация гормонов
Транспорт гормонов кровью
Происходит в двух формах: свободной и связанной. В отношениитранспорта в связанной форме выделяют:
1. Специфическое связывание со специальными транспортнымибелками (например, транскортин транспортирует глюкокортикоиды,секс-стероидсвязывающий глобулин – половые стероиды).
2. Неспецифическое связывание – связывание с гамма-глобулинами, адсорбция на эритроцитах.
Биологическое значение связывания:
- Ø предотвращение чрезмерного гормонального эффекта;
- Ø создание биологического резерва гормона;
- Ø защита гормона от быстрой инактивации;
- Ø защита гормона от быстрого выведения.
Взаимодействие гормона с клеткой-мишенью
Взаимодействие гормона с клеткой-мишенью включает процесс рецепции и трансдукции.
Рецепция. Основана на существовании на поверхности или внутри клетки специальных веществ (в частности, олигопептидов), обладающих высокой избирательной чувствительностью (аффинностью) к сигнальной молекуле-лиганду.
Трансдукция. Образование комплекса гормон – рецептор инициирует активацию внутриклеточных процессов, обеспечивающих, в конечном итоге, ответ клетки, обусловленный ее спецификой. Это явление получило название трансдукции биологического сигнала в клеточный ответ.
В зависимости от локализации рецепторов различают два основных типа взаимодействия: мембранный (контактный, внеклеточный) ивнутриклеточный, включающий в свою очередь, два варианта: цитозольный и ядерный
(рис. 2).
1. Мембранный тип рецепции характерен для белковых и полипептидных гормонов, для которых мембрана клеток непроницаема. Последовательность взаимодействий при этом: взаимодействие гормона ирецептора → образование активного комплекса «гормон+ рецептор» → активация соответствующего фермента, включающего определеннуюсистему вторичных (вторых) посредников, которые обеспечивают формирование ответа клетки на сигнал (гормон). Известны следующиесистемы вторых посредников (мессенджеров).
А. Системы циклических нуклеотидов. Последовательность событий: активный комплекс «гормон+рецептор»→ активация аденилатциклазы (или гуанилатциклазы) → образование из АТФ (или ГТФ)циклического АМФ (или цГМФ) → активация соответствующих протеинкиназ → фосфорилирование и активация белков клетки. Прекращение эффекта обеспечивается инактивацией циклических нуклеотидов(фермент фосфодиэстераза) и их вымыванием из клетки. Циклический АМФ является вторичным мессенджером для АКТГ, ФСГ, ЛГ, ТТГ, паратгормона, кальцитонина, цГМФ – для окситоцина, атриального натрийуретического пептида и некоторых других гормонов.
Б. Фосфатидилинозитоловый цикл. Последовательность взаимодействий: активный комплекс «гормон + рецептор»→ активация фосфоинозитдиэстеразы (фосфолипазы С) через комплекс с протеином G → гидролиз фосфатидилинозитола 4,5-дифосфата → образованиеинозитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерола. Дальнейшая организация активного ответа клетки реализуется следующими двумя механизмами:
Ø Инозитол-1,4,5-трифосфат → выход ионов кальция из эндоплазматического ретикулума → образование активного комплекса «кальций+ кальмодулин» (рецепторный белок для кальция) → активация «кальций+кальмодулин»-зависимой протеинкиназы → фосфорилирование белков клетки.
Ø Диацилглицерол с участием ионов кальция → активацияпротеинкиназы С → образование эйкозаноидов и модуляция активности ионных каналов.
В. Тирозиновые протеинкиназы. Схема взаимодействий: образование комплекса «гормон+рецептор»→ аллостерическая активациявнутриклеточного белкового доменарецептора, обладающего протеинкиназной активностью → аутофосфорилирование тирозинкиназы → фосфорилирование клеточных белков.
Факторы риска развития сахарного диабета
1. Избыточный вес, обусловленный перееданием, низкой физической активностью, приемом алкоголя.
2. Стрессовые ситуации: инфекции, операции, острые неотложные состояния (инфаркт миокарда, эмболии), физические и психические травмы.
3. Заболевания печени, особенно циррозы.
4. Заболевания поджелудочной железы (панкреатиты, гемохроматоз).
5. Некоторые лекарственные средства: диуретики, гипотензивныепрепараты в сочетании с диуретиками, контрацептивные препараты,глюкокортикоиды.
Механизм развития СС расстройств при гипертиреозе
1. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы объединяют в общий термин «тиреотоксическое сердце». Наиболее частымсимптомом является тахикардия, которая сохраняется в покое и вовремя сна, но увеличивается при волнении и физической нагрузке.Встречаются также синусовая аритмия, редко – экстрасистолия. Притяжелой форме тиреотоксикоза часто возникает мерцательная аритмия. Без предшествующих изменений в сердечной мышце она отмечается у 90% больных, а у больных тиреотоксикозом пожилого возрастана фоне атеросклероза наблюдается у 60%.
Стойкость и выраженность мерцательной аритмии зависит от характера и глубины поражения предсердий. При преобладании функциональных нарушений мерцательная аритмия бывает обратимой.Однако, она всегда являетсягрозным сигналом, указывающим на необходимость срочных радикальных мероприятий. Изменения сердечной деятельности связывают с повышенной возбудимостью мышцы предсердий в результате усиления адренергических влияний и неблагоприятным воздействием тиреоидныхгормонов на обменные процессы в миокарде.
Достаточно часто при тиреотоксикозе возникают приступы стенокардии напряжения и покоя вследствие того, что сердце неадекватно реагирует на адренергические и холинергические воздействия.Однако инфаркт миокарда бывает редко.
Патологическая доминанта
Очаг патологически усиленного возбуждения, возникающего в ЦНС под влиянием болезнетворного раздражения.
Определение «Доминанта» предложил Ухтомский А.А. (русский князь, который обучался в духовной академии)
Доминанта – господствующий центр возбуждения.
Свойства доминанты:
1. повышенная возбудимость центра;
2. господствующее положение центра в результате очень сильного возбуждения;
3. способность к суммации возбуждения, иррадиация возбуждения – притягивание возбуждения из других центров.
4. способность тормозить активность других центров
5. Лечение неврозов.
1) Устранить психическую травматизацию.
2) Медикаментозная коррекция нервных процессов (транквилизаторы, седативные, снотворные).
3) Правильный режим труда и отдыха.
Свойства истинных гормонов
1. Специфичность действия, проявляющаяся в том, что каждый гормон вызывает строго определенный, характерный только для него эффект.
2. Высокая биологическая активность, проявлением которой служит эффективность чрезвычайно низких концентраций гормона в плазме крови.
3. Выделение в циркулирующие жидкости организма и дистантный характер действия.
Б. Гистогормоны (тканевые гормоны). Имеют следующие характеристики:
1. Образуются в различных органах и тканях.
2. Осуществляют кратковременное действие, т.к. являются короткоживущими соединениями.
3. Действуют локально через межклеточные контакты (паракринное действие) и гуморально в пределах ткани, которая их продуцирует, или на близлежащие ткани.
Таким образом, гистогормоны обеспечивают быструю саморегуляцию тканевых процессов. Среди гистогормонов выделяют, как правило, две подгруппы:
Ø Тканенеспецифические, обладающие более широким спектром физиологического действия: вазоактивные кинины, биогенные амины (серотонин, гистамин, аденозин), гепарин и др.
Ø Тканеспецифические, отличающиеся более высокой специализацией местного действия: тканеспецифические факторы роста (эпидермиса, фибробластов и др.).
Типы действий биологически активных веществ на клетки-мишени.
Паракринный аутокринный
эндокринный нейроэндокринный
В. Парагормоны – биологически активные метаболиты, не имеющие специфического происхождения, т.е. образующиеся в различных тканях и органах. Они могут приобретать роль специфических внешних регуляторов в отношении различных функций: например, углекислота активирует нейроны бульбарного дыхательного центра, ионы кальция участвуют в регуляции секреторного процесса в железистых клетках и выделения медиаторов нервными окончаниями.
Биосинтез гормонов
Белково-пептидные гормоны чаще всего синтезируются в виде неактивных предшественников и образуются по схеме препрогормон® прогормон®активный гормон.
Препрогормон синтезируется на рибосоме. Препрогормон имеет на N- конце сигнальный пептид, необходимый для переноса молекулы в шероховатый эндоплазматический ретикулум, а затем в комплекс Гольджи.
После удаления сигнального пептида препрогормон превращается в прогормон.
В комплексе Гольджи прогормон пакуется в секреторные везикулы и непосредственно в них происходит дальнейший частичный протеолиз с образованием активного гормона.
При синтезе гормонов из числа сложных белков гликопротеинов (например, фолликулостимулирующего (ФСГ) или тиреотропного (ТТГ) гормонов гипофиза) в процессе созревания происходит включение углеводного компонента в структуру гормона.
Стероидные гормоны синтезируются из холестерина или из его производного — дегидрохолестерина.
Общим предшественником всех кортикостероидов служит холестерин. При синтезе кортикостероидов образуется более 40 метаболитов, дающихся по структуре и биологической активности.
Основными кортикостероидами, обладающими выраженной гормональной активностью, являются кортизол—глюкокортикоид, альдостерон—минералокортикоид и андрогены.
На первом этапе синтеза кортикостероидов сходят превращение холестерина в прегненолон пугем отщепления 6-углеродного фрагмента от боковой цепи холестерина и окисление С20 углеродного атома.
Прегненолон превращается в прогестерон -предшественник С21-стероидов — кортизола и альдостерона, и С19-стероидов, предшественники андрогенов.
Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилирования.
Первичное гидроксилирование прогестерона 17 — гидроксилазой, а затем 21- и 11-гидроксилазой к синтезу кортизола.
Реакции образования альдостерона включают гидроксилирование прогестерона сначала 21-гидроксилазой, а затем 11-гидроксилазой.
Особенности действия гормонов
Стероидные гормоны транспортируются кровью в комплексе со специфическими транспортными белками.
Скорость синтеза и секреции кортизола регулируется гипоталамо-гипофизарной системой по механизму отрицательной обратной связи.
Катаболизм гормонов коры надпочечников происходит прежде всего в печени.
Здесь протекают реакции гидроксилирования, окисления и восстановления гормонов. Продукты катаболизма кортикостероидов (кроме кортикостерона и альдостерона) выводятся с мочой в форме17-кетостероидов. Эти продукты метаболизма выделяются преимущественно в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами.
У мужчин 2/3 кетостероидов образуется за счет кортикостероидов и 1/3 — за счет тестостерона (всего 12—17 мг/сут).
У женщин 17-кетостероиды образуются преимущественно за счет кортикостероидов (7—12 мг/сут).
Биосинтез катехоламинов и дофамина. Исходным соединением является тирозин. Ключевым ферментом синтеза катехоламинов является тирозингидроксилаза, катализирующая превращение тирозина в ДОФА (L-b-(3,4 дигидроксифенил)-a -аланин.
Его превращение в дофамин катализирует декарбоксилаза ароматической аминокислоты. Превращение дофамина в норадреналин катализирует фермент дофамин — b-гидроксилаза. Превращение норадреналина в адреналин катализирует фермент норадреналин –N- метилтрансфераза (фенилаэтаноламин N- метилтрансфераза).
После окончания синтеза катехоламины и дофамин в свободном состоянии пакуются в специальные секреторные гранулы.
Биосинтез йодтиронинов стимулируется ТТГ гипофиза. Йодтиронинысинтезируются в составе белка тироглобулина. Тироглобулин — гликопротеин, синтезируется в базальной части клетки и хранится во внеклеточном коллоиде, где происходит йодирование остатков тирозина и образование йодтиронинов.
Под действием тиропероксидазы окисленный иод реагирует с остатками тирозина с образованием монойодтиронинов (МИТ) и дийодтиронинов (ДИТ) Две молекулы ДИТ конденсируются с образованием тироксина (Т4), а МИТ и ДИТ с образованием йодтиронина (Тз).
Йодтиреоглобулин транспортируется в клетку путем эндоцитоза и гидролизуется ферментами лизосом с освобождением Т3 и Т4.
В крови йодтиронины находятся в связанной форме в комплексе с тироксинсвязывающим белком. Только 0,03% Т4 и 0,3% Т3 находятся в свободном состоянии. Биологическая активность йодтиронинов обусловлена несвязанной фракцией. Транспортные белки служат своеобразным депо, которое может обеспечить дополнительное количество свободных гормонов.
Синтез и секреция йодтиронинов регулируются гипоталамо-гипофизарной системой.
Образование и секреция гормонов, их транспорт кровью, действие на клетки и ткани, метаболизм и экскреция.
Саморегуляция эндокринной системы.
Гормоны– химические соединения, обладающие высокой биологической активностью и в малых количествах значительным физиологическим эффектом.
Биосинтез гормонов – цепь биохимический реакций, которые формируют структуру гормональной молекулы.
Эти реакции протекают спонтанно и генетически закреплены в соответствующих эндокринных клетках. Генетический контроль осуществляется либо на уровне образования мРНК (матричной РНК) самого гормона или его предшественников (если гормон – полипептид), либо на уровне образования мРНК белков ферментов, которые контролируют различные этапы образования гормона (если он – микромолекула).
Секреция гормонов – процесс освобождения гормонов из эндокринных клеток в межклеточные щели с дальнейшим их поступлением в кровь, лимфу.
Секреция гормона строго специфична для каждой эндокринной железы. Секреторный процесс осуществляется как в покое, так и в условиях стимуляции.
Звено синтеза и секреции гормонов
Секреция гормона происходит импульсивно, отдельными дискретными порциями. Импульсивный характер гормональной секреции объясняется циклическим характером процессов биосинтеза, депонирования и транспорта гормона.
Гормоны, поступая в кровь, транспортируются к органам и тканям. Связанный с белками плазмы и форменными элементами гормон аккумулируется в кровяном русле, временно выключается из круга биологического действия и метаболических превращений.
Неактивный гормон легко активируется и получает доступ к клеткам и тканям. Параллельно идут два процесса: реализация гормонального эффекта и метаболическая инактивация.
В процессе обмена гормоны изменяются функционально и структурно.
Подавляющая часть гормонов метаболизируется, и лишь незначительная их часть (0,5—10 %) выводятся в неизмененном виде. Метаболическая инактивация наиболее интенсивно протекает в печени, тонком кишечнике и почках. Продукты гормонального метаболизма активно выводятся с мочой и желчью, желчные компоненты окончательно выводятся каловыми массами через кишечник.
Небольшая часть гормональных метаболитов выводится с потом и слюной.
Все процессы, происходящие в организме, имеют специфические механизмы регуляции. Один из уровней регуляции – внутриклеточный, действующий на уровне клетки. Как и многие многоступенчатые биохимические реакции, процессы деятельности эндокринных желез в той или иной степени саморегулируются по принципу обратной связи. Согласно этому принципу предыдущая стадия цепи реакций либо тормозит, либо усиливает последующие. Этот механизм регуляции имеет узкие пределы и в состоянии обеспечить мало изменяющийся начальный уровень деятельности желез.
Регуляция обмена веществ. Гормоны (химические посредники)
План:
1. Виды коммуникации между клетками. Понятие о гормонах, клетках-мишенях и рецепторах.
2. Классификация гормонов.
3. Синтез и секреция гормонов.
4. Механизм действия гормонов.
У человека существует 2 типа связи между тканями всех типов:
1. быстрая передача электрохимических сигналов нервной системы,
2. при помощи специальных веществ, выделяемых в кровь специализированными тканями.
Существует несколько типов взаимодействия между клетками или тканями.
В случае если клетка выделяет биологически активные вещества, которые действуют на эту же
клетку — это аутокринная регуляция.
В случае если выделяемое вещество действует на соседние клетки, то это паракринная регуляция.
(К примеру, при воспалительных реакциях выделяются простогландины).
В случае если молекула биологически активного вещества выделяется в кровь и поступает к тканям-мишеням — это способ функционирования эндокринной системы.
В случае если биологически активное вещество выделяется в кровь нервными клетками — ϶ᴛᴏ способ функционирования нейроэндокринной системы.
Существуют специальные железы, секретирующие биологически активные вещества.
Гормоны— это биологически активные вещества, выделяемые специальными эндокринными железами в ответ на специфические стимулы, которые секретируются в кровь и доставляются к тканям-мишеням, которые имеют специфические белковые молекулы-рецепторы к данному гормону, а рецепторы передают сигнал от первичного посредника или гормона внутрь клетки.
Эндокринная железа секретирует небольшое количество гормона, ĸᴏᴛᴏᴩᴏᴇ разносится по всему телу, но действует избирательно только на ткани-мишени.
Присоединение гормона к рецептору запускает каскад ферментативных реакций, усиливающих эффект гормона (взаимодействуют 1 на 1 — 1с; в результате генерируются сотни, тысячи реакций).
Классификация гормонов
1.По химической структуре:
1) производные аминокислот,
2) стероидной природы,
3) пептидной или белковой природы,
4) простогландины (гормоны ʼʼместного действияʼʼ — производные арахидоновой кислоты)
1)гормоны, имеющие рецепторы внутри клетки, то есть в цитоплазме или ядре — ϶ᴛᴏ липофильные гормоны, легко проникают через мембрану, связываются со своими рецепторами.
Гормон— рецепторный комплекс диффундирует в ядро, взаимодействует с хромотином и стимулирует синтез проматричной РНК, влияя на транскрипцию —> изменяет синтез белков (ферментов).
Стероидные (рецепторы в цитоплазме), тиреоидные (тироксин) (рецепторы в ядре).
2) большинство имеют рецепторы на поверхности мембран, в клетку не проникают. Гормоны передают сигнал внутрь клетки-мишени путем вторичного посредника.
Конечный эффект действия — изменение активности имеющихся ферментов путем фосфорилирования и дефосфорилирования.
Вторичные посредники бывают: цАМФ, цГМФ, ионы Са1* фосфолипиды мембран.
3.По влиянию на организм:
1) гормоны, регулирующие обмен белков, жиров и углеводов: инсулин, глюкагон, адреналин и кортикостероиды.
2) гормоны, регулирующие водно-солевой обмен: минералокортикоиды, альдостерон, АДГ-вазопресин, предсердный Na-уретический пептид.
3) регулирующие обмен Са и Р: паратгормон, кальцитонин, витамин ДЗ гормон или кальцитриол.
4) регулирующие обмен веществ, связанный с репродуктивной функцией (половые).
5) тропные гормоны, регулирующие деятельность эндокринных желез и выработку в них гормонов.
6) тиреоидные гормоны, регулирующие основной обмен веществ.
Секреторная активность эндокринных тканей регулируется по принципу обратных отрицательных связей.
В клетке гормон, как правило, синтезируется в одной части и секретируется в противоположной.
Особенности синтеза и упаковки гормона зависят от химической природы.
Белково-пептидные гормоны после синтеза упаковываются в секреторные гранулы и хранятся в них до поступления в них определенных сигналов (к примеру, глюкагон).
Белково-пептидные гормоны синтезируются на полирибосомах гранулярного эндоплазматического ретикулума, в котором и накапливаются.
Из него поступают в свободные от полисом участки, которые называются переходными элементами, где от мембраны ЭПР отпочковываются пузырьки, содержащие продукты секреции.
Эти пузырьки мигрируют к комплексу Гольджи, который на внутренней поверхности мембраны содержит ферменты, которые подвергают белки химической модификации (к примеру, у инсулина вырезается фрагмент ГШЦ, благодаря чему синтезированный прогормон активируется).
Далее из будущих секреторных пузырьков осмотическим путем удаляется вода — концентрация белка в гормоне увеличивается в 20-30 раз, образуются зрелые секреторные пузырьки, они подходят к ЦМ и остаются здесь до поступления сигнала, под действием которого содержимое пузырьков высвобождается экзоцитозом.
Гормон удерживается в гранулах разными способами. Гормоны с большой молекулярной массой (белковые) удерживаются благодаря размерам.
Гормоны небольшой молекулярной массы удерживаются в секреторных пузырьках благодаря соединению с другими веществами (к примеру, окситацин и АДГ удерживаются нейрофизином 1 и 2).
Стероидные гормоны синтезируются в диффузной молекулярной форме, ᴛ.ᴇ. не упакованные сразу же после их синтеза.
Гормоны щитовидной железы могут храниться в фолликулах месяцами.
Поступив в кровоток и осуществив свой эффект, гормоны разрушаются, как правило, в печени.
Гидрофобные гормоны (стероидной природы или гормоны щитовидной железы) переносятся кровью в комплексе с транспортными белками и до отделения от белка остаются неактивными.