Синдром Лойса-Дитца: аутосомно доминантное заболевание

Содержание

Синдром Марфана
Синдром Дабина Джонсона
Синдром Лойса-Дитца
Симптомы синдрома Лойса-Дитца
Признаки синдрома Лойса-Дитца
Синдром Ангельмана
Аутосомно-доминантные заболевания
Болезнь Хантингтона
Нейрофиброматоз
Семейная гиперхолестеринемия
Аутосомно-доминантный тип наследования

Синдром Марфана

Синдром Марфана (англ. Marfan syndrome, болезнь Марфана)- аутосомно-доминантное генетическое заболевание которое поражает соединительную ткань, характеризующееся диспропорционально длинными конечностями, тонкими худыми пальцами, соответственно худым телосложением и наличием сердечно-сосудистых пороков, которые специфически проявляются в виде пороков сердечных клапанов и аорты.

Это генетическое заболевание связано с нарушением функционирования соединительной ткани и значительным полиморфизмом клинических проявлений.

Без лечения продолжительность жизни лиц с синдромом Марфана часто ограничивается 30—40 годами[1], и смерть наступает вследствие расслаивающейся аневризмы аорты или застойной сердечной недостаточности.

Синдром Марфана- следствие мутации гена фибриллина-1. Локализация гена — в длинном плече 15 хромосомы, поле 21 (15ql5-q21.3). Суть мутации — замена в белке фибриллина пролина на аргинин. В результате происходит повышение синтеза коллагена типа 3 и уменьшение содержания коллагена типа 1, в норме соотношение коллаген-1:коллаген-3=6:4; а при СМ=3:7.

Синдром Дабина Джонсона

Синдром Дабина-Джонсона (СДД) — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызывающее повышение уровня билирубина без повышения активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ). Эта болезнь связана с нарушением способности гепатоцитов секретировать (выделять) конъюгаты билирубина в желчь. Обычно заболевание протекает бессимптомно, но может быть диагностировано в раннем детстве на основании лабораторных анализов.

Эпидемиология

Синдром Дабина-Джонсона распространен среди иранских евреев, встречается у 1 человека на 1300 жителей. У 60% больных выявляется снижение активности протромбина вследствие низких значений фактора коагуляции VII.

В 70% случаев синдром Дабина-Джонсона проявляется в молодом возрасте, очень редко у людей старше 50 лет.

Патофизиология

Конъюгированная гипербилирубинемия (The conjugated hyperbilirubinemia) возникает в результате дефектной эндогенной и экзогенной передачи анионных конъюгатов из гепатоцитов в желчь. Вследствие осадка пигментов в лизосомах, цвет печени изменяется, и она становится черной.

Диагностика

Главным признаком СДД является нетипичное соотношение побочных продуктов биосинтеза гема. Когда человек здоровый, то соотношение копропорфирина III к копропорфирина І составляет примерно 3-4:1. У больных СДД, это отношение противоположное, так уровень копропорфирина І может быть в 3-4 раза выше, чем уровень копропорфирина III.

Анализ порфиринов в моче показывает нормальный общий уровень копропорфирина, но концентрация І изомера составляет 80% от общего объема (тогда как у здоровых людей он составляет 25%). Во время посмертного вскрытия, больного с СДД его печень может быть темно-розового или черного цвета, в зависимости от того, какое количество пигмента в ней накапливается.

Существует много каналикулярных белков, предназначенных для транспортировки билирубина к желчным каналам. Изоформа этого белка локализирована в апикальной мембране гепатоцитов, что позволяет переносить конъюгаты глюкуронида и глутатиона обратно в кровь.
Высокий уровень гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) позволяет диагностировать патологии, связанные с билиарной обструкцией.

Генетика

СДД связан с мутациями в гене, который кодирует белок, выполняющий функции канальцевого транспортера кольцевых анионов (cMOAT). Заболевание наследуется за аутосомно-рецессивным типом.

Прогноз и лечение

Прогноз течения заболевания — оптимистический и его не нужно, как правило, даже лечить. У большинства расстройство протекает бессимптомно и они имеют нормальную продолжительность жизни. У некоторых новорожденных может возникать холестаз. Применение гормональных контрацептивов и беременность может привести к появлению желтухи.

Если симптомы заболевания появляются, то лечение должно быть направлено на:
— Избежание влияния провоцирующих факторов (инфекций, физических и психических нагрузок, употребления алкоголя и гепатотоксических лекарств);
— Избежание инсоляции;
— Диету с ограничением насыщенных жиров и продуктов, содержащих консерванты;
— Употребление желчегонных средств;
— Санацию хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желчевыводящих путей.

Синдром Лойса-Дитца

Синдром Лойса-Дитца это недавно обнаруженное аутосомно-доминантное генетическое заболевание, которое имеет много подобных симптомов с синдромом Марфана, но его возникновение связано с мутациями в других генах, кодирующих рецепторы трансформирующего фактора роста-бета 1 (TGFBR1) или 2 (TGFBR2).

Синдром Лойса-Дитца был обнаружен и исследован американским врачом Гарри С. Дитцем и бельгийским врачом Бартом Л. Лойсом, в честь которых заболевание и названо.

На сегодня известно две формы синдрома Лойса-Дитца, которые в свою очередь также делятся на две другие суб-формы. Ниже приведена таблица, которая обобщает это распределение.

Тип	Ген	Локус (расположение гена)	Классификация за ОМИМ	Описание
1А	TGFBR1	9q22	Также известный, как болезнь Ферлонга
1В	TGFBR2	3p22
2А	TGFBR1	9q22
2В	TGFBR2	3p22	Раньше был известный как 2 тип синдрома Марфана

Симптомы синдрома Лойса-Дитца

Основные клинические характеристики включают:

• слишком широко размещены глаза (орбитальный гипертелоризм).
• волчья пасть или раздвоенный небный язычок (расщепление ткани, которая висит в задней части горла).
• аортальные и артериальные аневризмы / извилистое (спиральное) рассечение артерий.

Признаки синдрома Лойса-Дитца

Кроме того, могут проявляться и такие признаки заболевания как:

• сколиоз;
• килевидна или воронкообразный форма грудной клетки (Pectus excavatum или Pectus carinatum);
• контрактуры пальцев, кистей и стоп (камптодактилия);
• слишком длинные пальцы и слабость суставов;
• косолапость;
• преждевременное закрытие швов костей черепа (краниостеноз);
• гипермобильный синдром (дисплазия соединительной ткани);
• врожденные проблемы с сердцем, включая открытую артериальную протоку (соединение между аортой и легочной артерией) и дефект межпредсердной перегородки (Дефект межпредсердной перегородки), когда присутствует связь между камерами сердца;
• прозрачность кожи и ее бархатистая текстура;
• аномальные соединения главного и костного мозга (мальформации Арнольда-Киари);
• приобретенные пороки клапанов.

Много физических отклонений, типичных для синдрома Лойс-Дитца присутствуют также в случае болезни Марфана, в частности это повышенный риск аневризмы восходящей аорты и аортального расслоение, аномально длинные конечности и пальцы, дурального ектазия (постепенное ослабление и растяжение твердой мозговой оболочки, что может повлечь боли в брюшной полости и ногах.

Однако, есть и такие симптомы, не характерные для больных Синдром Марфана, это в первую очередь слишком широко расставленные глаза, раскол небной язычка, и беспричинное возникновение забоев, рубцов, синяков.

Поскольку на сегодня не существует известных способов лечения, синдрома Лойс-Дитца, то болезнь развивается в течение всей жизни пациента. Однако в связи с высокой вероятностью смерти от аневризмы и разрыва аорты, больные должны постоянно наблюдать за процессом формирования аневризмы с помощью ультразвуковых методов для того, чтобы вовремя провести ее лечение с помощью сосудистой хирургии.

Предыдущие исследования, проведенные на лабораторных мышах, позволили сделать выводы, что антагонист рецепторов ангиотензина II — лозартан, который, вероятно, блокирует активность TGF-бета, может замедлить или остановить формирование аневризмы аорты при синдроме Марфана.

Широкое клиническое исследование, которое проводится под эгидой Национального института здоровья США, направленное на то, чтобы изучить возможность использования лозартана для предупреждения развития аневризм у больных синдромом Марфана. Поскольку и синдром Марфана и синдром Лойс-Дитца связанные с повышением активности TGF-бета и усилением его действия на стенки сосудов, то лозартан, соответственно, может быть средством для лечения и синдрома Лойс-Дитца.

Синдром Ангельмана

Синдром Ангельмана (СА) — это нейро-генетическое заболевание, характеризующееся интеллектуальной и физической задержкой развития, нарушениями сна, приступами судорог, резкими движениями (особенно рукоплескания), частым беспричинным смехом или улыбкой и, как правило, больные СА люди, выглядят очень счастливыми.

СА является классическим примером геномного импринтинга, ведь он, как правило, возникает вследствиеделеции или инактивации генов на унаследованной от матери копии 15 хромосомы, в то время как, деятельность родительской копии (последовательность которой может быть нормальной), не влияет на процесс функционирования организма.

Сестринским синдромом СА можно назвать синдром Прадера-Вилли,который возникает в связи с аналогичными дефектами, возникающими на унаследованных от отца генах и импринтингом материнских копий.

СА назван в честь британского педиатра, доктора Гарри Ангельмана, который первым описал синдром в 1965 году. Ранее, для характеристики СА использовалось другое, альтернативное название — синдром счастливой марионетки(happy puppet syndrome), однако сегодня, официально этот термин больше не применяется, потому что он считается пренебрежительным. Людей с СА иногда называют «ангелами», из-за названия синдрома, их молодости и счастливого вида.

История

Д-р Гарри Ангельман, педиатр, который работал в Уоррингтон (прежнее название Ланкашир) впервые сообщил о трех детях с этим заболеванием в 1965 году и именно он назвал этих пациентов «Кукольные дети».

История медицины полна интересных историй о том, как было обнаружено заболевание. Рассказ о синдроме Ангельмана является одной из таких историй. Это была абсолютная случайность, что более сорока лет назад (1964 год) врач встретил в разное время троих детей-инвалидов, в своей больнице в Англии. У них были различные отклонения и, на первый взгляд, казалось, что они поражены различными заболеваниями, однако д-р Ангельман почувствовал, что их заболевание возникло вследствие одной причине. Диагноз был поставлен исключительно на основе клинических проявлений, ведь с помощью доступных лабораторных исследований, врач не смог тогда предоставить научных доказательств того, что эти трое детей были больны одной болезнью. Именно поэтому Ангельман, не спешил публиковать свои догадки в медицинских журналах.

Однако когда на отдыхе в Италии он случайно увидел нарисованную маслом картину в музее Castelvecchio в Вероне, под названием«Мальчик-марионетка». На этой картине был изображен мальчик, который смеялся, а тот факт, что его пациенты постоянно делали резкие движения, натолкнул доктора Ангельмана на мысль написать статью о троих детей под названием «Дети-марионетки». Конечно, это название нравилась не всем родителям, но она позволила объединить трех маленьких пациентов в одну группу. Позже название было изменено на синдром Ангельмана. Эта статья была опубликована в 1965 году и после начальной умеренной заинтересованности, о ней забыли почти до начала 80-х годов.

Поздние упоминания о болезни стали появляться в США в начале 1980-х. В 1987году, исследователи впервые заметили, что примерно у половины детей с СА отсутствует маленький участок 15 хромосомы(частичная делеция длинного плеча 15 хромосомы 15q).

Распространенность

Хотя распространенность синдрома Ангельмана на сегодня достоверно неизвестно, однако есть некоторые предварительные оценки количества больных. Лучшая доступная информация основываются на исследовании детей школьного возраста (6-13 лет) Швеции и Даниии, где синдром Ангельмана диагностировали за 8-летний период примерно у 45000 детей. Шведское исследование показало, СА встречается примерно у 1 человека на 20000, в то время как показатель исследования проведенного в Дании составил примерно 1 человека на 10000.

Аутосомно-доминантные заболевания

При аутосомно-доминантном наследовании гетерозиготное носительство мутации оказывается достаточным для проявления заболевания. При этом мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. В количественном отношении доминантных заболеваний больше, чем рецессивных. В отличие от рецессивных доминантные мутации не приводят к полной инактивации функции кодируемого белка.

Их эффект обусловлен либо снижением его количества (так называемая гаплонедостаточность), либо появлением у мутантного белка нового агрессивного свойства. Вероятность рождения больных детей в браке гетерозиготного носителя доминантной мутации со здоровым супругом составляет 50%.

Поэтому аутосомно-доминантные заболевания могут носить семейный характер и передаваться из поколения в поколение, причем среди родственников только со стороны одного из родителей больного. Такой тип передачи заболевания иногда называют наследование «по вертикали». Больные и его родители непременно должны быть проконсультированы врачом-генетиком для уточнения диагноза, выявления членов семьи с риском рождения подобного больного и выработки тактики обследования консультируемых при планировании семьи.

Если оба родителя ребенка с доминантным заболеванием оказываются здоровыми, можно предположить, что болезнь развилась вследствие возникновения новой мутации в половых клетках одного из супругов.

Отмечено, что около 90% синдромов с аутосомно-доминантным типом наследования являются следствием мутаций de novo в половых клетках отцов. В этом случае риск повторного рождения больного ребенка такой же, как в любых других семьях. Исключением из этого правила являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью, когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какие-то внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов.

В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровы, а их дети больны или наоборот. Пенетрантность выше 60% является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях. Доминантный ген может обладать разной экспрессивностью, то есть внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям.

Напомним, что термины пенетрантность и экспрессивность в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н. В.Тимофеевым-Ресовским. Об этом крупном ученом генетике и интереснейшем человеке петербургский писатель Даниил Гранин написал повесть «Зубр».

Доминантные мутации в гомозиготном состоянии у больных встречаются редко, и, как правило, они ассоциированы с более тяжелой клиникой.

Так, при гетерозиготном носительстве доминантной мутации в гене рецептора липопротеинов низкой плотности у больных семейной гиперхолестеринемией ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда развиваются в возрасте 30-40 лет, тогда как при гомозиготном носительстве – в первой декаде жизни.

Другим примером являются доминантные мутации в гене спектрина B, которые в гетерозиготном состоянии проявляются в виде относительно доброкачественного эллиптоцитоза, тогда как в гомозиготном состоянии идентифицированы у больных с тяжелой неонатальной формой гемолитической анемии. При доминантном типе наследования не происходит накопления мутаций в популяции, так как больные часто не оставляют потомства в силу тяжести своего состояния.

Многие доминантные заболевания проявляются в достаточно позднем возрасте.

В конце прошлого века было показано, что самыми распространёнными аутосомно-доминантными заболеваниями являютсянаследственные опухолевые синдромы, о которых более подробно мы будем говорить в дальнейшем.

Отметим только, что их суммарная частота в различных популяциях достигает 1%, причем чаще всего обусловливающие их мутации передаются из поколения в поколение, а не возникают de novo.

Синдром Марфана (англ. Marfan syndrome, болезнь Марфана)

Аутосомно-доминантное генетическое заболевание которое поражает соединительную ткань, характеризующееся диспропорционально длинными конечностями, тонкими худыми пальцами, соответственно худым телосложением и наличием сердечно-сосудистых пороков, которые специфически проявляются в виде пороков сердечных клапанов и аорты.

Боковой амиотрофический склероз (БАС, также известный как болезнь Шарко)

Это одно из моторно-нейронных заболеваний.

БАС — это прогрессивное, смертельное нейродегенеративное расстройство, вызванное дегенерацией моторных нейронов — нервных клеток центральной нервной системы, которые обеспечивают моторную координацию и поддерживают тонус мышц. Это заболевание в Северной Америке часто называют болезнью Лу Герига, после того, как у известного бейсболиста команды Нью-Йорк Янкиз (New York Yankees) было выявлено это заболевание в1939 году.

На сегодня не известно ни одного теста, с помощью которого можно было бы точно поставить диагноз БАС, хотя наличие проявлений, которые указывают на отмирание верхних и нижних двигательных нейронов — это достаточно существенный признак, который может служить важным шагом для диагностики этого заболевания.

Если же врач подозревает у больного БАС, то сначала он наблюдает за пациентом и проводит серию тестов, чтобы исключить наличие других заболеваний. Врач должен составить полную историю болезни пациента и, как правило, необходимо через регулярные промежутки времени проводить неврологическое обследование, чтобы оценить прогрессируют такие симптомы как мышечная слабость, атрофия мышц, гиперрефлексия и явления спастичности.

Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона (хорея или расстройство) — это прогрессивное нейродегенеративное генетическое заболевание, влияющее на мышечную координацию и другие когнитивные функции
Обычно симптомы болезни проявляются в среднем возрасте.

Это наиболее распространенная генетическая болезнь, связанная с возникновением непроизвольных, неконтролируемых движений и судорг, причем, среди населения Европы данное заболевание встречается чаще чем в Азии или Африке.

Причиной заболевания является аутосомно-доминантная мутация, которая может происходить на любой из двух копий гена, имеющего название Хантингтин. Это означает, что ребенок, тех родителей, у которых присутствует подобное отклонение имеет 50% риска унаследовать болезнь.

В ситуации, если оба родителя являются носителями дефектного гена или у одного из родителей две копии гена повреждены, то риск заболеть значительно возрастает.

Нейрофиброматоз

Сокращенно NF; нейрофиброматоз 1 типа также известен как болезнь фон Реклингхаузена — это генетическое наследственное заболевание, при котором из нервной ткани образуются опухоли (нейрофибромы), которые могут быть как доброкачественными, так и могут нанести серьезный вред организму из-за сжатия нервов и других тканей.

Болезнь влияет на все клетки нервного гребня (клетки Шванна (шванновские клетки, леммоциты), меланоциты и эндоневральные фибробласты). Клеточные элементы этих типов клеток размножаются по всему организму, образуя опухоли. При этом заболевании, меланоциты также функционируют неправильно, в результате чего появляются беспричинные пигментные пятна и другие проявления нарушенной пигментации.

Опухоли могут вызвать появление подкожных шишек, появляются цветные пятна, скелетные проблемы, возникает давление на основания спинномозговых нервов и другие неврологические проблемы.

Семейная гиперхолестеринемия

сокращенно СГ — это генетическая болезнь, характеризующаяся высоким уровнем холестерина в крови, в частности, очень высоким уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, т.н.

«плохой холестерин»), а также ранним (в молодом возрасте) возникновением сердечно-сосудистых заболеваний. У многих пациентов происходят мутации в гене рецептора ЛПНП, кодирующего соответствующий белок ЛПНП-рецептора (обычно отвечающего за поглощение ЛПНП с кровотока) или аполипопротеина В (апо-В), который является частью ЛПНП, который связывается с рецептором (процесс, необходимый для связывания ЛПНП с рецептором).

Мутации в других генах проявляются в относительно редких случаях. У пациентов, имеющих одну аномальную копию (гетерозиготная форма СГ) ЛПНПР гена сердечно-сосудистые заболевания могут возникать преждевременно (часто в возрасте от 30 до 40 лет). Наличие двух аномальных копий (гомозиготная форма СГ) может вызвать тяжелые сердечно-сосудистые заболевания даже у детей.

Синдром Лойса-Дитца

Синдром Лойса-Дитца был обнаружен и исследован американским врачом Гарри С. Дитцем и бельгийским врачом Бартом Л. Лойсом, в честь которых заболевание и названо.

На сегодня известно две формы синдрома Лойса-Дитца, которые в свою очередь также делятся на две другие суб-формы.

Основные клинические характеристики включают:

Аутосомно-доминантный тип наследования

В связи с тем что доминантные гены, детерминирующие развитие заболевания, в гомозиготном состоянии являются, как правило, летальными, все браки между больными и здоровыми членами семьи относятся к типу Аа X аа, где А — доминантный ген, определяющий развитие наследственного заболевания, а — рецессивный ген. Родословная при этом имеет следующие характерные признаки. 1. Каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя.

2. Заболевание передается из поколения в поколение; больные есть в каждом поколении. 3. У здоровых родителей дети будут здоровы. 4. Заболеть могут и мужчины, и женщины в равной степени, поскольку ген локализуется в аутосоме. 5. Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50%.
На рис. 3 изображена родословная семьи, «пораженной» брахидактилией. Аномалия наблюдается в каждом поколении. От браков, где один из супругов имеет укороченные пальцы, а второй — нормальные, рождаются дети с аномалией.

Это один из признаков доминантного наследования. Второй признак, подтверждающий доминантность гена, состоит в том, что от браков, в которых оба родителя имеют нормальное строение кисти (один брак во II поколении, четыре брака в III поколении), детей с брахидактилией нет.

Аномалия в одинаковой степени имеется и у мужчины, и у женщины.
Указанные выше признаки характерны лишь для случаев «классического» аутосомно-доминантного типа на-

Рис. 3. Родословная семьи с брахидактилией. Объяснение см. в тексте.

следования. Однако в практике нередки случаи, когда носители доминантного гена остаются фенотипически здоровыми или же заболевание у них носит стертый характер.

В результате вид родословной изменяется и появляются пропуски поколений. В родословной семьи, изображенной на рис. 4, заболевание (хорея Гентингто- на) прослеживается в каждом поколении. От браков, в которых один из супругов болен, а другой здоров, рождаются дети с этой аномалией.

Это признаки аутосомно- доминантного типа наследования. Однако во II поколении от брака между здоровыми родителями появляется сын с патологией. Предположение о повторном возникновении аналогичной мутации в семье почти невероятно.

Объяснить это можно тем, что ген данного заболевания обладает неполной пенетрантностью и у одного из родственников (П-З) не проявляется («проскок поколения»), но он передал этот ген своему сыну.
Пенетрантность — это вероятность проявления гена. Она выражается в процентах заболевших от числа носителей. Так, если доминантный ген проявляется в фенотипе у всех его носителей, то его пенетрантность равна 100%, в этом случае говорят о полной пенетран- тности.

Если среди носителей патологического доминантного гена болеют только 50%, то пенетрантность равна 50 %, если 25 % — то тоже 25 %.

Болезнь	Пенетрантность, %
Наследственный панкреатит	80
Синдром Гарднера	84
Ретинобластома	80
Отосклероз	40

Рис.4. Родословная семьи с хореей Гентингтона. Объяснение см. в тексте.

Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из родителей, если среди его потомков появились лица с соответствующей доминантной болезнью.

Когда у здоровых родителей появился больной ребенок и в родословной есть еще другие случаи этой болезни, то можно предполагать, что у одного из родителей больного был патологический ген, который не пенетрировал, но был передан потомку.

Доминантный ген обладает еще и другим свойством, которое затрудняет установление аутосомно-доминантно- го типа наследования. Это различная экспрессивность.

Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания. При очень низкой экспрессивности гена создается впечатление, что человек здоров, при высокой развивается тяжелая форма заболевания.

Синдром Марфана

Иногда в результате тщательного исследования всеми доступными клиническими и параклиническими методами удается поставить диагноз стертой формы доминантной болезни. Диагноз стертой формы правомочен только тогда, когда в данной семье встречаются выраженные клинические формы этого заболевания.

Крайне вариабельной экспрессивностью обладает аутосомно-доминантный синдром Марфана. Можно встретить очень тяжелые его

Рис.

5. Варианты родословной с синдромом Марфана. Объяснение см. в тексте.

формы с типичной для синдрома триадой симптомов:

поражение костной системы (сколиоз, кифосколиоз, деформация грудины, арахнодактилия, астеническое телосложение, аномально высокий рост); 2) нарушение зрения (двусторонний вывих хрусталика); 3) патология со стороны сердечно-сосудистой системы (расширение аорты).Наблюдаются также и стертые клинические формы, которые не диагностируются (астеническое телосложение, сколиоз I степени, арахнодактилия, небольшая миопия). Слабовыраженные клинические формы болезни могут легко пропускаться, тогда родословная также теряет свой «классический» вид: появляются пропуски поколений.

Учитывая эту особенность доминантного гена, желательно проводить личное обследование всех членов семьи (особенно подозрительных на носительство гена, исходя из генетической ситуации) с применением современных диагностических методов, чтобы не пропустить стертые клинические формы этого заболевания.

На рис. 5 изображена родословная семьи, у членов которой наблюдается синдром Марфана. На рис. 5, а родословная представлена только с учетом выраженных клинических форм, а на рис.

5, б указаны случаи заболевания со стертой клинической картиной.
При аутосомно-доминантном типе наследования могут наблюдаться и спорадические случаи, т. е. ни в одном из предыдущих поколений никто не страдал данным заболеванием. Такие факты можно объяснить несколькими причинами: один из родителей пробанда болен, но в очень легкой форме. Исключив первую возможность, наиболее вероятным объяснением будет возникновение заболевания в данной семье в результате новой мутации.

Некоторые гены, локализованные в аутосомах, проявляют свое действие чаще либо у мужчин, либо у женщин. Это называется преимущественным поражением того или иного пола. Если же поражается только один пол, то это называется наследованием, ограниченным полом. Подагра и пресенильное облысение — примеры аутосомно-до- минантного типа наследования с преимущественным поражением лиц мужского пола.

Такое избирательное поражение мужчин связано с действием мужских половых гормонов. Гиппократ впервые заметил, что «евнухи не болеют подагрой и не становятся лысыми». Примером наследования, ограниченного полом, при котором поражаются только мужчины, является синдром тестикулярной феминизации, при этом женский фенотип формируется при мужском кариотипе (46XY).

Причина этого синдрома — генная мутация, приводящая к периферической резистентности тканей к мужским половым гормонам. Хотя ген локализован в аутосоме, заболевают только лица мужского пола.

Синдром Марфана- следствие мутации гена фибриллина-1.

Локализация гена — в длинном плече 15 хромосомы, поле 21 (15ql5-q21.3).

Суть мутации — замена в белке фибриллина пролина на аргинин. В результате происходит повышение синтеза коллагена типа 3 и уменьшение содержания коллагена типа 1, в норме соотношение коллаген-1:коллаген-3=6:4; а при СМ=3:7.