Фосфорорганические соединения из группы отравляющих веществ: свойства и токсичность

Фосфорорганические соединения: свойства и токсичность

Фосфорорганические соединения нашли применение как инсектициды (хлорофос, карбофос, фосдрин, лептофос и др.), лекарственные препараты (фосфакол, армин и т.д.), наиболее токсичные представители группы приняты на вооружение армий целого ряда стран в качестве боевых отравляющих веществ (зарин, зоман, табун, Vx).

Поражение  ФОС людей возможно при авариях на объектах по их производству, при применении в качестве ОВ или диверсионных агентов. ФОС – производные кислот пятивалентного фосфора.

Все ФОС при взаимодействии с водой подвергаются гидролизу с образованием нетоксичных продуктов. Скорость гидролиза ФОС, растворенных в воде, различна (например, зарин гидролизуется быстрее, чем зоман, а зоман – быстрее, чем V-газы).

ФОВ образуют зоны стойкого химическиого заражения.

Прибывающие из зоны заражения, пораженные ФОВ представляют реальную опасность для окружающих.

Токсикокинетика

Отравление происходит при вдыхании паров и аэрозолей, всасывании ядов в жидком и аэрозольном состоянии через кожу, слизистую глаз, с зараженной водой или пищей – через слизистую желудочно-кишечного тракта.

ФОВ не обладают раздражающим действием на месте аппликации (слизистые оболочки верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, конъюнктива глаз, кожа) и проникают в организм практически незаметно. Мало токсичные ФОС способны к относитльно продолжительному персистированию (карбофос – сутки и более).

Наиболее токсичные представители, как правило, быстро гидролизуются, окисляются. Период полуэлиминации зарина и зомана составляют около 5 минут, Vх несколько больше. Метаболизм ФОС происходит во всех органах и тканях.

Из организма выделяются только нетоксичные метаболиты веществ и потому выдыхаемый воздух, моча, кал не опасны для окружающих.

Основные проявления интоксикации

Симптомы интоксикации ФОС при ингаляционном поражении развиваются значительно быстрее, чем при поступлении через рот или кожу.

При ингаляции ФОВ смерть может наступить в течение  1-10  минут после воздействия.

В  случае  поступления ОВТВ с зараженной пищей, симптомы интоксикации развиваются в течение 0,5 часа. Резорбция с поверхности кожи действующей дозы высоко токсичных веществ происходит в течение 1 — 10 минут, однако скрытый период может продолжаться в течение 0,5 — 2 часов.

ФОС оказывают местное и резорбтивное действие. Подавляющее большинство развивающихся эффектов является следствием перевозбуждения мускарин- и никотинчувствительных холинэргических синапсов центральной нервной системы и периферии.

Местное действие проявляется функциональными изменениями органов на месте аппликации: возникновением миоза и гиперемии конъюнктивы при контакте яда со слизистой глаза; гиперемией слизистой оболочки носа и ринорреей – при проникновении ФОС ингаляционным путем; тошнотой, рвотой, спастическими болями в области живота – при попадании ядов внутрь; фибрилляцией подлежащих мышечных групп, пилоэрекцией и выделением капелек пота на зараженном участке кожи.

Однако все явления непродолжительны и в конечном итоге не определяют тяжести интоксикации.

Резорбтивное действие ФОС всегда сопровождается нарушениями со стороны ЦНС, жизненно важных органов и систем: дыхательной, сердечно-сосудистой, а также  желудочно-кишечного тракта и др.

Продолжительность этих нарушений и степень их выраженности зависят от количества яда, попавшего в организм, и в известной степени, – от путей проникновения.

Интоксикации могут быть легкими, средней степени тяжести и тяжелыми.

При отравлении легкой степени обычно наблюдается возбуждение, бессонница, головные боли, галлюцинации, чувство страха, апатия, депрессия, легкий тремор.

Зрачки сужены (при поражении незащищенного человека ФОС в парообразной или аэрозольной форме). При этом нарушается зрение, особенно в темноте. Появляется головная боль, затруднение при дыхании, тошнота и другие диспептические явления. При отравлении средней степени тяжести возникают приступы удушья, напоминающие тяжелые приступы бронхиальной астмы. Поэтому такие формы отравления определяются как бронхоспастические.

Отравление фосфорорганическими соединениями

Приступы, как правило, возобновляются через каждые 10-15 мин, но и в промежутках между ними дыхание остается затрудненным. Отмечается усиленная секреция бронхиальных, слюнных и потовых желез. Отчетливо выражено повышение артериального давления. Отравление нередко сопровождается рвотой, поносом и схваткообразными болями в области живота. Наблюдаются фибриллярные подергивания мышц, в особенности жевательных. Чаще сознание сохранено, но чувство страха, возбуждение, эмоциональная лабильность — нарушают критическое восприятие окружающей обстановки.

Зрачки резко сужены. Симптомы интоксикации отмечаются в течение 2-3 суток и более. При тяжелых поражениях развивается судорожный синдром. Если отравление не заканчивается летальным исходом от остановки дыхания впервые 10-30 минут, развивается кома. Кожа бледная, влажная, с резко выраженным акроцианозом. Наблюдается непрекращающаяся фибрилляция всех групп мышц, тремор. Дыхание дезорганизовано из-за периодически возникающих приступов удушья.

Также отмечаются гипотензия и брадикардия. Зрачки сужены (однако миоз может сменяться мидриазом), реакция зрачков на свет отсутствует. Изо рта и носа выделяется пенистая жидкость. Наблюдается непроизвольное мочеиспускание и дефекация, а в особо тяжелых случаях – развивается полная арефлексия. Смерть может наступить в течение ближайших часов или первых суток после начала отравления, от остановки дыхания, реже — сердечной деятельности.

При благоприятном исходе на протяжении длительного времени  (1,5-2 месяца и более) у таких пораженных сохраняется общая слабость, астенизация, повышенная раздражительность, нарушение сна, устрашающие сновидения, головокружение, головная боль и другие невротические расстройства, составляющие астенический симптомокомплекс.

Нередко, особенно при поражении зоманом или длительно персистирующими в организме отравленного ФОС, в периоде выздоровления у пострадавших развиваются признаки нейропатий (нарушения кожной чувствительности, мышечная слабость, как правило, дистальных групп мышц). Кроме того, могут возникать пневмония, острая сердечно-сосудистая недостаточность (причина поздней гибели), нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, расстройство стула, боли в эпигастральной области), печени и почек.

Механизм токсического действия

В основе гиперактивации холинэргических механизмов передачи нервного импульса в ЦНС и на периферии лежит:

1. Антихолинэстеразное действие ФОС (угнетение активности ацетилхолинэстеразы):

ФОС являются ингибиторами АХЭ,  практически необратимо взаимодействующими с ее активным центром. В результате их действия угнетается процесс разрушения АХ в синапсах.

Медиатор накапливается в синаптической щели и вызывает стойкое перевозбуждение постсинаптических холинэргических рецепторов (непрямое холиномиметическое действие ФОС). Перевозбуждение холинорецепторов избытком ацетилхолина приводит к стойкой деполяризации постсинаптических мембран, иннервируемых клеток. Таким образом, отравление ФОС, по сути, — отравление эндогенным ацетилхолином, накапливающимся в крови и тканях, вследствие прекращения его разрушения ферментом ацетилхолинэстеразой.

Способность ФОС взаимодействовать с активным центром энзима объясняют структурным сходством молекул ядов с молекулой ацетилхолина.

Взаимодействие ФОС с активным центром ацетилхолинэстеразы приводит к образованию прочной ковалентной связи атома фосфора с гидроксильным радикалом серина, входящего в структуру эстеразного участка активного центра холинэстеразы, вызывая его фосфорилирование.

Взаимодействие ФОС и АХЭ проходит в две фазы и может быть представлено следующим образом:

 

Процесс превращения образовавшейся в первой фазе обратимо фосфорилированной холинэстеразы в необратимо связанную форму называется “старение” фосфорилхолинэстеразы.

Скорость “старения”, зависит от структуры ФОС, а именно от строения алкильных радикалов при атоме фосфора. Чем “тяжелее” радикалы, тем ниже скорость “спонтанной реактивации” и выше скорость “старения”. Поэтому АХЭ, ингибированная VX (R -OC2H5), стареет чрезвычайно медленно, зарином (R -OCН(СH3)2) — в течение нескольких часов, зоманом (R -OCНСН3С(СH3)3) — в считанные минуты.

В основе “старения” лежит процесс отщепления от атома фосфора, связанного с активным центром энзима, алкильных радикалов. При этом одновременно изменяется конформация белковой части энзима.

2. Холиносенсибилизирующее действие ФОС(непосредственное взаимодействие с холинорецепторами, сопровождающееся прямым холиномиметическим эффектом, повышением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину и холиномиметикам).

Действие на холинорецепторы. Из возможных неантихолинэстеразных механизмов наиболее важным является действие ФОС на холинорецепторы.

Поскольку и холинорецепторы, и холинэстераза адаптированы к одному и тому же нейромедиатору, ингибиторы холинэстеразы могут проявить активность и по отношению к холинорецепторам.

По-видимому, блокада проведения нервно-мышечного сигнала, развивающаяся при смертельной интоксикации ФОС, связана не только со стойким деполяризующим действием избыточного количества ацетилхолина, но и с прямым действием ФОС на нервно-мышечные синапсы (по типу действия деполяризующих миорелаксантов).

Так, в эксперименте на изолированном нервно-мышечном препарате млекопитающего, при внесении в инкубационную среду достаточной дозы ФОС, наблюдается полное прекращение передачи нервного импульса с нервного волокна на мышцу.

Однако через некоторое время на фоне практически “тотального” угнетения активности холинэстеразы отмечается восстановление нервно-мышечной проводимости в синапсах.

Повторно блок можно вызвать, вновь добавив ФОС в инкубационную среду.

Сенсибилизирующее действие на холинорецептор зарина, ДФФ и других ФОС, проявляется, в частности, существенным повышении чувствительности отравленных экспериментальных животных к холиномиметикам, негидролизуемым ацетилхолинэстеразой (никотину, ареколину и т.д.). Установлено, что сенсибилизация к М-холиномиметикам (ареколину) сохраняется значительно дольше, чем к Н-холиномиметикам (никотину).

Причины различия, вероятно, обусловлены особенностями проведения нервных импульсов в М- и Н-холинэргических синапсах (см. выше).

Восстановление нормального проведения нервного импульса у лиц, перенесших интоксикацию ФОС, осуществляется за счет медленно протекающих процессов дэфосфорилирования АХЭ (“спонтанная реактивация”), синтеза АХЭ в перикарионе нервных клеток de novo и транспорта ее в нервные окончания, снижения содержания ацетилхолина в синаптической щели, десенситизации холинорецепторов (понижение чувствительности к ацетилхолину).

Нехолинэргические механизмы токсического действия. Помимо действия на холинореактивные структуры, ФОС, в высоких дозах, обладают прямым повреждающим действием на клетки различных органов и тканей (нервной системы, печени, почек, системы крови и т.д.), в основе которого лежат общие механизмы цитотоксичности: нарушение энергетического обмена клетки; нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция; активация свободнорадикальных процессов в клетке; повреждение клеточных мембран.

Чем менее токсично ФОС, тем значимее роль указанных механизмов в развитии проявлений тяжелого поражения данным токсикантом. Существуют ФОС полностью лишенные антихолинэстеразной активности, токсичность которых обусловлена исключительно их цитотоксическим действием (три-о-крезилфосфат). Клиника отравления такими веществами полностью отличается от описанной выше.

В основе клиники лежат общие механизмы цитотоксичности:

• — нарушение энергетического обмена клетки;
• — нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;
• — активация свободнорадикальных процессов в клетке;
• — повреждение клеточных мембран.

Фосфорорганические соединения

Фосфорорганические соединения нашли применение как инсектициды (хлорофос, карбофос, фосдрин, лептофос и др.), лекарственные препараты (фосфакол, армин и т.д.), наиболее токсичные представители группы приняты на вооружение армий целого ряда стран в качестве боевых отравляющих веществ (зарин, зоман, табун, Vx).

Поражение ФОС людей возможно при авариях на объектах по их производству, при применении в качестве ОВ или диверсионных агентов.

Впервые ФОС были синтезированы Тенаром в 1846 г.

В нашей стране основоположником химии ФОС был А.Е. Арбузов, предложивший в 1905 г. новый метод их синтеза. На токсические свойства этих соединений внимание было обращено только в 1932 г., когда Ланге и Крюгер впервые описали симптомы отравления диметил- и диэтилфторфосфатом, синтезированных в процессе поиска новых инсектицидов. Бесспорная практическая значимость таких средств явилась причиной масштабных исследований, направленных на всестороннее изучение нового класса биологически активных веществ.

Так, за короткий промежуток времени только в Германии, в лаборатории Шрадера, с целью изыскания все новых средств борьбы с вредными насекомыми было синтезировано и изучено более 2000 ФОС, среди которых многие обладали высокой токсичностью и для млекопитающих. Это послужило поводом для создания на их основе новых образцов химического оружия. К началу второй мировой войны химиками Германии были синтезированы такие высокотоксичные отравляющие вещества, как табун, зарин, несколько позже – зоман.

Одновременно были определены перспективы изыскания еще более токсичных для человека соединений, что на практике было реализовано Таммелином (1955), синтезировавшим метилфторфосфорилхолин, явившийся прообразом новой группы ФОВ, обозначаемых как V-газы (Vх).

В 70 — 80х годах 20 столетия была разработана технология применение ФОВ в так называемых бинарных боеприпасах. При этом два относительно мало ядовитые химические соединения хранятся, транспортируются и размещаются в боеприпасах раздельно.

Компоненты смешиваются лишь после выстрела и образуют на пути к цели, в ходе химической реакции, высокоядовитое ОВ. Чрезвычайно высокая токсичность и особенности физико-химических свойств, позволяющие быстро создавать обширные очаги химического заражения, до недавнего времени делали ФОВ (зарин, зоман, V-газы) наиболее опасными из всех известных ОВ. В соответствии с международными договоренностями, запасы ФОВ в большинстве стран мира подлежат уничтожению.

В настоящее время исследования в области создания все новых биологически активных веществ на основе ФОС продолжаются.

Сейчас это, как и в начале 30х годов 20 века, в основном, поиск инсектицидов, которых на сегодняшний день известны сотни наименований.

Физико-химические свойства

ФОС – производные кислот пятивалентного фосфора. Все токсичные соединения фосфорной (1), алкилфосфоновой (2) и диалкилфосфиновой (3) кислот имеют структуру:

 

Фосфор с помощью двойной связи соединен с атомом кислорода или серы; двумя связями — с алкил-, алкокси- арил-, моно- или диалкиламиногруппами и т.д.

(R1, R2); пятая (Х) — насыщена группой, относительно легко отщепляющейся от атома фосфора (F-, CN-, -ОR, -SR и т.д.).

За счет высвобождающейся при этом валентности, ФОС и взаимодействует с активными центрами ряда энзимов.

Структурные формулы некоторых ФОС представлены на рисунке 46.

 

Структура некоторых фосфорорганических соединений

Биологическая активность ФОС, в том числе и токсичность, зависит от их строения (табл. 43).

Таблица 43. Токсичность (ЛД50) некоторых ФОС для белых мышей

Название вещества	Способ введения	Токсичность, мг/кг
О,О-Диметил-S-(1,2-дикарбоэтоксиэтил)дитиофосфат (карбафос, малатион)	через рот	400 — 930
О,О-Диметил-О-(2,2-дихлорвинил)фосфат (ДДВФ, дихлорофос)	через рот	75 — 175
Диэтил-(4-нитрофенил)-тиофосфат (паратион)	через рот внутрибрюшинно	25,0 5,5
Диэтил-(4-нитрофенил)-фосфат (фосфакол, параоксон)	подкожно	0,8
Диизопропилфторфосфат (ДФФ)	через рот подкожно внутривенно	36,8 0,4
N,N-диметиламидо-О-этилцианфосфат (табун)	подкожно внутрибрюшинно внутривенно	0,6 0,6 0,15
О-изопропилметилфторфосфонат (зарин)	подкожно внутрибрюшинно	0,2 0,2
О-диметилизобутилметилфторфосфонат (зоман)	подкожно	0,06
О,О-диэтоксифосфорилтиохолин	подкожно внутрибрюшинно	0,26 0,14
Метилфторфосфорилгомохолин	внутрибрюшинно внутривенно	0,05 0,006

Все ФОС обладают высокой реакционной способностью.

Особое значение придают реакциям фосфорилирования, гидролиза и окисления, поскольку именно эти реакции определяют стойкость токсикантов в окружающей среде, имеют отношение к метаболизму и механизму токсического действия ядов в организме, на них основаны некоторые принципы дегазации, обнаружения, антидотной профилактики и терапии интоксикаций.

ФОС легко отдают электроны, активно вступают в реакции с электрофильными группами других соединений и за счет этого фосфорилируют многие вещества (аминокислоты, полифенолы, гидроксиламин, гидроксамовые кислоты и др.).

В качестве примера приводим реакцию фосфорилирования зарином гидроксиламина:

 

Все ФОС при взаимодействии с водой подвергаются гидролизу с образованием нетоксичных продуктов.

Скорость гидролиза ФОС, растворенных в воде, различна (например, зарин гидролизуется быстрее, чем зоман, а зоман – быстрее, чем V-газы).

В общей форме реакция гидролиза может быть представлена следующим образом:

 

Реакция гидролиза ФОС с разрывом ангидридной связи происходит и в организме, как спонтанно, так и при участии энзимов.

В результате реакции окисления, ФОС также разрушаются, однако в ряде случаев (при окислении фосфотионатов до фосфатов) некоторые вещества даже повышают свою активность.

Это иллюстрируется примером

 

Токсичность параоксона для млекопитающих и человека выше, чем паратиона.

Важнейшие свойства фосфорорганических отравляющих веществ представлены в таблицах 44-46.

Таблица 44. Основные свойства зарина

Зарин	GВ
Химическое название	изопропил метилфосфонофторид
Агрегатное состояние	бесцветная жидкость, пары бесцветны
Молекулярный вес	140,10
Плотность пара (по воздуху)	4,86
Плотность жидкости	1,089
Точка кипения	1580С
Концентрация пара в воздухе (мг/м3)	11300 (при 200С)
Температура разрушения	полное разрушение в течение 2,5 часов при 1500
Растворимость в воде (%)
Скорость гидролиза	зависит от рН. Период полураспада при рН 1,8: 7,5 часов; в незабуференной среде — 30 часов; быстрый гидролиз в щелочной среде.
Продукт гидролиза	в кислой среде НF; в щелочной среде изопропиловый спирт и полимеры
Растворимость в липидах	хорошая
Стабильность при хранении	стабилен в стальных контейнерах при 650. Чем чище вещество, тем стабильнее
Действие на металлы	легкое коррозийное
Запах	Отсутствует
Среднесмертельная токсодоза (ингаляционно)	100 мг.мин/м3- в состоянии покоя; 35 мг.мин/м3 — при физической нагрузке
Средненепереносимая токсодоза (ингаляционно)	75 мг.мин/м3 — в покое; 35 мг.мин/м3 — при физической нагрузке
Скорость детоксикации	быстро детоксицируется;
Кожные эффекты (жидкость) среднесмертельная доза	1,7 г/человека. Жидкость не повреждающая кожу, но легко пенетрирующая во внутренние среды. Необходима немедленная деконтаминация кожных покровов. Пары также проникают через неповрежденную кожу.
Среднесмертельная токсодоза (пара через кожу, при защищенных органах дыхания)	12000 мг.мин/м3 для обнаженного человека, 15000 мг.мин/м3, для человека, находящегося в обычном обмундировании
Средненепереносимая токсодоза (пара через кожу)	8000 мг.мин/м3 для человека в обычном обмундировании
Стойкость	Зависит от средств доставки и погодных условий (в среднем — до 5 суток)

Таблица 45. Основные свойства зомана

Зоман	GD
Химическое название	пинаколиловый эфир метилфторфосфоновой кислоты
Агрегатное состояние	бесцветная жидкость; бесцветный пар
Молекулярный вес	182,2
Плотность пара (по воздуху)	6,33
Концентрация пара в воздухе (мг/м3)	3000 (при 200С)
Плотность жидкости	1,02
Температура кипения	1980
Температура разрушения	нестабилизированное вещество разрушается при 1300 в течение 4 часов, стабилизированное — 200 часов
Растворимость в воде (%)	1,5
Скорость гидролиза	зависит от рН; в присутствии NaOH(5%) полное разрушение в течение 5 минут; период полуразрушения при рН 6,65 и 250 — 45 часов
Продукт гидролиза	НF
Растворимость в липидах	Высокая
Стабильность при хранении	менее стабилен, чем GB
Запах	фруктовый; при наличии примеси — камфорный
Среднесмертельная токсодоза (ингаляционно)	70-100 мг.мин/м3
Кожные эффекты	чрезвычайно токсичен при действии через кожу. Кожу не повреждает, но быстро абсорбируется.
Средненепереносимая доза через кожу (жидкая форма)	0,35 г/человека
Необходимость защиты	противогаз, защита кожных покровов. Обычное обмундирование задерживает пары в течение 30 минут после контакта. Перед снятием противогаза необходимо удалять обмундирование, зараженное капельно-жидким ОВ
Стойкость	зависит от способа применения и погодных условий. Крупные проливы персистируют на местности в течение 1-2 недель при обычной погоде

Что такое фосфорорганические соединения?

ФОСФОРОРГАНЙЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ — органические соединения, содержащие в своем составе фосфор, связанный с молекулой органического соединения либо фос-фор-углеродной связью, либо через гетероатом — кислород, азот, серу. Ф. с., являющиеся неполными эфирами фосфорных кислот (см.), играют чрезвычайно важную биол. роль; к таким соединениям принадлежат нуклеиновые кислоты (см.), фосфолипиды (см.

Фосфатиды), фосфопротеиды (см.) и др. Некоторые Ф. с. применяют в качестве лекарственных средств. Особый интерес представляют синтетические физиологически активные соединения, являющиеся полными эфирами или амидами фосфорных к-т, с общей формулой RiR2P (О или S)X, где Ri и R2 — алкильные или алкокс ильные радикалы, замещенные амиды, X — кислотная группа (фтор, нитрофенолы, меркаптаны, ангидридные группы).

Биол. активность Ф. с. этой группы связана с тем, что они выступают в качестве ингибиторов (см.) холинэстераз (см. Антихолинэстеразные средства). В основе классификации и общепринятой номенклатуры таких Ф. с. лежат фосфорные к-ты, производными к-рых они являются. Так, хим. название армина (см.), производного этил-фосфоновой к-ты, — О-этил-О-м-нит-рофеяилэтилфосфояат.

Характеристики отдельных представителей Ф. с. смотри в статьях Антихолинэстеразные средства, Ар-мин, Нибуфин, Нервно-паралитические отравляющие вещества, Пи-рофос, Фосфакол, Хлорофос.

Механизм в з а и м о д е fi-ст в и я ф о с ф о р о р г а н и ч е-с к и х соединений с холин-э с т e р а з а м и.

Эстеразный центр активной поверхности холинэстераз (см.) включает по крайней мере две функционально важные группировки — имидазол остатка гистидина (см.) и гидроксильную группу остатка серина (см.). При сорбции Ф. с. на каталитической поверхности холинэстеразы (ХЭ) между фос-форильным кислородом Ф. с., ими-дазолом гистидина и гидроксильной группой серина через систему водородных связей образуется циклический фермент-ингибиторный комплекс, аналогичный по структуре фермент-субстратному комплексу Михаэлиса (см. Ферменты).

Перераспределение электронов приводит к отщеплению кислотной группы Н • X и образованию фосфорилирован-ной по гидроксильной группе серина ХЭ, причем такое промежуточное соединение в отличие от ацилирован-ной ХЭ (при ее реакции с субстратом) практически неспособно к гидролитическому отщеплению фосфо-рильной группы и восстановлению активности фермента (см.

Фосфорилирование). Это определяет необратимый характер угнетения ХЭ под действием Ф. с., однако гидролиз фосфорилированной ХЭ может произойти под действием нуклеофильных реагентов — реактиваторов. Количественной мерой анти-ферментного действия Ф. с. служит бимолекулярная константа скорости реакции ки (М-1* сек»1- или М»1* •мин-1). Ранее такой мерой служила величина концентрации Ф. с., вызывающая угнетение ХЭ на 50% (I50, М).

При развитии острой интоксикации Ф. с. ведущую роль играет их антихолинэстеразный эффект. Предполагают, что определенное значение имеет неантихолинэстеразное действие Ф. с. непосредственно на холинорецептор.

Метаболизм фосфорор-г а н и ч е с к и х соединений.

По гипотезе В. И. Розенгарта, все метаболические превращения Ф. с. приводят к образованию более полярных продуктов, что облегчает их выведение из организма, и в основном протекают под действием определенных групп ферментов, относящихся к классам гидролаз (см.), трансфераз (см.), оксидоредуктаз (см.). В организме Ф. с. подвергаются и неферментативным превращениям, напр, отщеплению молекулы соляной к-ты в процессе метаболизма хлорофоса, тионтиольной изомеризации.

Метаболические превращения Ф. с. в организме могут приводить как к инактивации (детоксикации) фосфорорганических соединений, так и к их активации.

Практическое применение фосфорорган и чески х соединений. Основное практическое использование Ф. с. в качестве акарицидов (см.) и инсектицидов (см.) связано гл. обр. с их высокой биол. эффективностью и с быстрой детоксикацией (по сравнению, напр., с хлорорганическими соединениями). К серьезным недостаткам Ф. с. относится их определенная токсичность в отношении человека и домашних животных и легко возникающая резистентность к ним у членистоногих (см. Гербициды, Дезинсицирующие средства, Ларвициды, Пестициды).

Чрезвычайно важную роль сыграли Ф. с. в исследованиях свойств ХЭ, полученных из различных источников. С помощью большой группы специально синтезированных Ф. с., имеющих неполярные углеводородные радикалы, на каталитической поверхности молекул ХЭ были обнаружены гидрофобные участки, имеющие большое значение в проявлении этими ферментами субстратной специфичности.

Ф. с. в качестве лекарственных средств применяют при лечении глаукомы, для предупреждения и лечения послеоперационной атонии желудка и кишечника, а также при травмах и воспалительных заболеваниях органов жел.-киш. тракта (см. Антихолинэстеразные средства, Армин, Нибуфин).

Библиогр.: О’Брайн Р. Токсические эфиры кислот фосфора, пер. с англ., М., 1964, библиогр.; Розен гарт В. И. и Шерстобитов О. Е. Избирательная токсичность фосфорорганических инсектоакарицидов, Л., 1978; Сады-ков А.

С. и др. Холинэстеразы, Активный центр и механизм действия, Ташкент, 1976; Химия и применение фосфор^ органических соединений, Труды Первой конференции, под ред. А. Е. Арбузова, М., 1957; Е to М. Organophosphorus pesticides, Organic and biological chemistry, Clevelend, 1976, bibliogr. E. В. Розенгарт.

М-, Н-холиномиметики

Разберем группу средств, относящихся к М-, Н-холиномиметикам. К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметикам) относятся ацетилхолин и его аналоги (карбахолин). Ацетилхолин, является медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям.

В качестве лекарственного средства его практически не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты).

При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н- холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ.

Перечисленные эффекты аналогичны тому, что наблюдаются при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М-холиномиметическим действием. Ацетилхлин вызывает стимулирующий эффект и на Н-холинорецепторы скелетных мышц.

В связи со сказанным, в дальнейшем основное внимание уделим антихолинэстеразным средствам.

Антихолинэстеразные средства (АХЭ)

Антихолинэстеразные средства (АХЭ) — это лекарственные средства, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы.

Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, т. е. в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на М- и Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин.

В этом заключается основной механзим действия антихолинэстеразных средств.